Las células FOP reescriben su propio destino, revelan nuevos caminos para la Creación de Células Madre
Un gran avance científico más inesperado en la investigación de FOP fue anunciado en la prensa mundial y publicado en las páginas de la revista líder en investigación biomédica del mundo, NATURE MEDICINE, en diciembre de 2010.
Este trabajo pionero fue el producto de una colaboración de dos equipos de investigación - el laboratorio de FOP en la Universidad de Pensilvania, y el Laboratorio de Olsen en la Universidad de Harvard, y fue una colaboración que dio lugar a nuevos conocimientos fundamentales en la biología del hueso y la regeneración de tejidos.
Esta colaboración maravillosa fue el producto de dos laboratorios con perspectivas ligeramentes diferentes: una, cuyo principal objetivo es entender las bases genéticas, moleculares y celulares para la construcción de un esqueleto, y usar ese conocimiento para mejorar el proceso para aquellos que lo necesitan, y el otro laboratorio cuyo principal objetivo es para comprender las bases genéticas, moleculares y celulares para la construcción de un segundo esqueleto y utilizar ese conocimiento para evitar que suceda. El estímulo para la colaboración fue el descubrimiento en 2009 por el Laboratorio de FOP que las células originarias de los vasos sanguíneos contribuyen en todas las etapas en la formación del andamio del cartílago del segundo esqueleto de la FOP. Pero, ¿cómo lo hacen?
El principal hallazgo del trabajo de colaboración es que la mutación de FOP rebobina el reloj interno de una célula del vaso sanguíneo (de los músculos dañados de un brote) y lo conduce de nuevo en una célula madre adulta. ¡Sí, una célula madre! En otras palabras, la mutación de FOP redirige a las células de origen de los vasos sanguíneos de los músculos y otros tejidos conectivos, no para formar el hueso directamente, sino para formar células madre que son los precursores directos de todas las etapas del segundo esqueleto de la FOP. El estudio muestra que las células fibroproliferativa temprana de la lesión de FOP (los que a menudo son mal diagnosticados en biopsias como fibromatosis agresiva o de fibrosarcoma) no son células simples de tejido fibroso conectivo, pero las células madre que han surgido en parte de las células de revestimiento vascular del músculo original y del tejido conectivo. ¿Por qué este descubrimiento es tan importante? Por lo menos tres razones:
1. Mesenquimales (tejido conectivo) las células madre se crean en la FOP por la desdiferenciación de células de revestimiento vascular. Inesperadamente, durante las primeras etapas de un brote de FOP, las células de revestimiento vascular en tejido muscular afectado parece ser reprogramado hacia las células madre mesenquimales (tejido conectivo) que pueden diferenciarse en hueso, cartílago, músculo, grasa, e incluso células nerviosas. En otras palabras, con el fin de crear un segundo esqueleto, las células del tejido muscular afectado no se limitan a convertirse en células óseas, ellas primero, desdiferenciarse en células madre, y luego volveran a rediferenciarse a través de una serie de células de cartílago intermedios para formar células óseas. Piénsalo de esta manera: imagine que usted quería emprender una guerra. Usted no iría a todas las casas y entregaría un arma de fuego a todos los ciudadanos. En primer lugar, seleccionaria los ciudadanos (células diferenciadas) en entrenamiento de base, reprogramar sus tareas civiles, enseñarles a ser soldados (las células madre mesenquimales), daría una pistola a cada nuevo soldado, enseñandoles cómo usarla, y luego enviarlos a hacer algo diferente de lo que hacían en la vida civil. No obstante, algunos marcadores de identificativos de su vida civil anterior todavía puede permanecer, incluso a medida que se convirtieron en soldados eficaces. Que es similar a lo que sucede en la FOP.
2. LA FOP pueden ser más fáciles de manipular en la etapa de células madre. Las lesiones tempranas de FOP pre-cartílago constituidas principalmente como células madre indiferenciadas y parecen estar entre las células más sensibles para la manipulación y, posiblemente, el tratamiento de FOP. Estamos encontrando que es en o cerca de esta etapa de rediferenciacion de células madre mesenquimales cuando varios programas de diferenciación celular parecen más accesibles a la manipulación por medicamentos.
3. La células madre mesenquimales indiferenciadas de FOP proporcionan una pista vital sobre la manera de regenerar el cartílago y el hueso. Los experimentos publicados en Nature Medicina demostrarón que las células de recubrimiento vascular puede ser expuestos a específicas proteínas morfogenéticas óseas (BMPs) que imitan las acciones, en parte, el efecto de la mutación del gen de FOP y proporcionar así una forma más eficaz de reprogramar las células. La aplicación inmediata de estos resultados está en el campo de la ingeniería de tejidos y la medicina personalizada. Es concebible que los pacientes con trasplante algún día puedan tener algunas de sus propias células de recubrimiento vascular extraído, reprogramadas y luego convertidas en el tipo de tejido necesario para la implantación. el rechazo de acogida no sería un problema.
Por lo tanto, este descubrimiento abre una ventana de oportunidades no sólo para la comprensión y el tratamiento de la FOP, sino también para la ingeniería de tejidos y la medicina personalizada, para las personas que pueden necesitar desesperadamente nuevas partes de tejido conectivo del cuerpo.
En un editorial acompañante en la revista Nature Medicine, titulado, "construyendo hueso de los vasos sanguíneos", Edwin M. Horwitz, del Hospital Infantil de Filadelfia escribe: "En los campos de la observación, el azar sólo favorece a la mente preparada. Esta famosa frase de Louis Pasteur en 1854 pone de relieve que algunos de los descubrimientos más importantes en la investigación biomédica comienzan como observacion clave durante los estudios que se centraron en una cuestión totalmente diferente. "(Algo así como descubrir balones voleibol cuando estás en busca de pelotas de béisbol). "Esta puede ser ahora el caso en el campo de la terapia con células madre.
En este número de la revista Nature Medicine, los autores de Harvard y Pensilvania, mientras investigaban la causa de la FOP, descubrieron una nueva fuente de las células madre mesenquimales (tejido conectivo) que podrían revolucionar la medicina regenerativa para el hueso y el cartílago. Los autores han identificado una nueva fuente y el protocolo de proceso para generar células madre mesenquimales. Endotelial (recubrimiento vascular), las células de las personas con FOP, portadoras de una mutación específica ACVR1/ALK2 sufren una transformación notable en los resultados en la regeneración de las células madre mesenquimales. Este resultado sólo es muy interesante como el pensamiento actual es que el producto final de la transformación endotelial-mesenquimal (Como en la formación de las válvulas del corazón) es un genérico fibroblastos (células del tejido conectivo), que carece de capacidad de las célulad madre. En la FOP, endoteliales derivadas de células madre diferenciadas por primera vez en las células formadoras de cartílago seguidamente a células formadoras de hueso, presumiblemente bajo la regulación de sustancias químicas inflamatorias, como la inflamación provoca la formación de hueso heterotópico en FOP. Además, los autores demostraron que la activación ACVR1/ALK2 (como en FOP) es necesaria y suficiente para la transformación de estas células madre. El uso de este mecanismo de señalización, que mostró cómo el tratamiento de las células de recubrimiento vascular con BMP4 ACVR1/ALK2 activa (sin la mutación de FOP) e induce esta transformación in vitro, generando vasculares derivadas de células madre con cartílago y hueso potencial.
Los resultados revelados por el estudio podría modificar notablemente nuestro enfoque de la terapia celular e ingeniería tisular. Estas observaciones sugieren que el recubrimiento de las células vasculares puede ser un reservorio fisiológico generador de la células madre FOP que se diferencian bajo las señales ambientales adecuadas en las células precursoras de hueso y luego en células maduras del hueso durante el estrés fisiológico, tales como fracturas óseas. Estas nuevas células madre semiFOP puede dar lugar a la utilización de células madre generadas como progenitores para regenerar el tejido dañado. Esta sorprendente célula de recubrimiento vascular para la transformación en celulas madres fue descubierto por la mutación en el gen ACVR1/ALK2 que causa la FOP. La desactivación del gen se desactiva el proceso. Este trabajo muestra que la vía BMP de señalización, bajo la influencia de los mutantes del gen de FOP, juega un papel inesperado en la transformación de las células de recubrimiento vascular a las células madre. Este descubrimiento es el primero en muestran que los efectos de una enfermedad a causa de mutación genética puede ser reproducido in vitro y podrían ser utilizados para tratar otras enfermedades. Provocando la formación de estas células madre podrían ayudar a generar tejidos para el tratamiento de otras dolencias. Y, por supuesto, el cierre del proceso podría reducir FOP. "
En otro editorial sobre la obra titulada "Transición del endotelio a cartílago y hueso "en la prestigiosa revista Cell Stem Cell, Shoshani Dov Ofer y Zipori del Departamento de Biología Celular Molecular del Instituto Weizmann de Ciencia en Rehoboth, Israel, escribe," Un estudio de la revista Nature Medicine reciente muestra que dislocalización ósea en la enfermedad humana de FOP, se origina en las células de recubrimiento vascular que da lugar a células madre mesenquimales (tejido conectivo). La formación de hueso ectópico en los tejidos blandos es un suceso común después de un traumatismo, hemorragia interna muscular, artrosis, inflamación, y también en trastornos genéticos específicos, tales como la FOP, donde el cartílago y el hueso se forman patológicamente en los tejidos blandos. "
El editorial postula un " ciclo de celula madre " que permite la desdiferenciación de células adultas a su estado de células madre que luego pueden ser rediferenciadas para construir un sistema de órganos totalmente diferentes (como el segundo esqueleto de FOP). "Durante la reparación de tejidos, células intermedias en una cascada de diferenciaciones "regreso" y volver a mostrar características de las células madre para recuperar potenciales adicionales linajes que previamente se habían perdido. La noción de "ciclo de célula madre", predice que la rediferenciación es posible en los tejidos maduros de los mamíferos, y esta propuesta es apoyada por los resultados actuales de los trabajos de investigación en colaboración que supuestamente células unipotentes de los vasos sanguíneos adultas pueden, cuando se le solicite, volver a presentar multipotencia. "
Los autores de anotan que, "Los estudios futuros deberían explorar la posibilidad de que otros casos de osificación ectópica puede deberse a este tipo de transformación. En la osteoartritis (desgaste de la artritis), como ejemplo, la osificación ectópica causa dolor severo y la discapacidad. El mecanismo de la artrosis no es bien entendido y esclarecimiento de la posible contribución de la microvasculatura es ahora necesario. Este trabajo sobre FOP tiene importantes implicaciones no sólo para la FOP, sino también para condiciones muy corrientes como la osteoartritis o espolones óseos que pueden causar dolor y limitar la movilidad.
La osteoartritis afecta a cientos de millones de pacientes en todo el mundo y es una fuente de morbilidad grave en la población humana. "
En otra parte del editorial titulado:
"Desarrollo de la biología: células de los vasos sanguíneos se convierten en huesos", los editores de Nature, escribieron: "En la rara enfermedad FOP, una mutación en el gen ACVR1/ALK2 provoca la formación de hueso en los tejidos blandos. Ahora los investigadores muestran que las células óseas se derivan de la capa interna de los vasos sanguíneos, llamadas células endoteliales.
Estas células se convierten en celulas semimadre antes de volver a diferenciarse en cartílago y hueso. Este proceso podría ser importante en la reparación del tejido normal. "El equipo (de Penn y de la Universidad de Harvard) encontraron que las células de las lesiones óseas en pacientes con FOP emiten marcadores de proteínas específicas de células de los vasos sanguíneos. Y, cuando ACVR1/ALK2 mutante fue introducido en las células endoteliales humanas normales, que confierieron las características de las células madre del tejido conectivo. Cuando se cultivaron en condiciones adecuadas, las células madre endoteliales derivadas se transformaron en hueso, cartílago, grasa y células. "
Un gran avance científico más inesperado en la investigación de FOP fue anunciado en la prensa mundial y publicado en las páginas de la revista líder en investigación biomédica del mundo, NATURE MEDICINE, en diciembre de 2010.
Este trabajo pionero fue el producto de una colaboración de dos equipos de investigación - el laboratorio de FOP en la Universidad de Pensilvania, y el Laboratorio de Olsen en la Universidad de Harvard, y fue una colaboración que dio lugar a nuevos conocimientos fundamentales en la biología del hueso y la regeneración de tejidos.
Esta colaboración maravillosa fue el producto de dos laboratorios con perspectivas ligeramentes diferentes: una, cuyo principal objetivo es entender las bases genéticas, moleculares y celulares para la construcción de un esqueleto, y usar ese conocimiento para mejorar el proceso para aquellos que lo necesitan, y el otro laboratorio cuyo principal objetivo es para comprender las bases genéticas, moleculares y celulares para la construcción de un segundo esqueleto y utilizar ese conocimiento para evitar que suceda. El estímulo para la colaboración fue el descubrimiento en 2009 por el Laboratorio de FOP que las células originarias de los vasos sanguíneos contribuyen en todas las etapas en la formación del andamio del cartílago del segundo esqueleto de la FOP. Pero, ¿cómo lo hacen?
El principal hallazgo del trabajo de colaboración es que la mutación de FOP rebobina el reloj interno de una célula del vaso sanguíneo (de los músculos dañados de un brote) y lo conduce de nuevo en una célula madre adulta. ¡Sí, una célula madre! En otras palabras, la mutación de FOP redirige a las células de origen de los vasos sanguíneos de los músculos y otros tejidos conectivos, no para formar el hueso directamente, sino para formar células madre que son los precursores directos de todas las etapas del segundo esqueleto de la FOP. El estudio muestra que las células fibroproliferativa temprana de la lesión de FOP (los que a menudo son mal diagnosticados en biopsias como fibromatosis agresiva o de fibrosarcoma) no son células simples de tejido fibroso conectivo, pero las células madre que han surgido en parte de las células de revestimiento vascular del músculo original y del tejido conectivo. ¿Por qué este descubrimiento es tan importante? Por lo menos tres razones:
1. Mesenquimales (tejido conectivo) las células madre se crean en la FOP por la desdiferenciación de células de revestimiento vascular. Inesperadamente, durante las primeras etapas de un brote de FOP, las células de revestimiento vascular en tejido muscular afectado parece ser reprogramado hacia las células madre mesenquimales (tejido conectivo) que pueden diferenciarse en hueso, cartílago, músculo, grasa, e incluso células nerviosas. En otras palabras, con el fin de crear un segundo esqueleto, las células del tejido muscular afectado no se limitan a convertirse en células óseas, ellas primero, desdiferenciarse en células madre, y luego volveran a rediferenciarse a través de una serie de células de cartílago intermedios para formar células óseas. Piénsalo de esta manera: imagine que usted quería emprender una guerra. Usted no iría a todas las casas y entregaría un arma de fuego a todos los ciudadanos. En primer lugar, seleccionaria los ciudadanos (células diferenciadas) en entrenamiento de base, reprogramar sus tareas civiles, enseñarles a ser soldados (las células madre mesenquimales), daría una pistola a cada nuevo soldado, enseñandoles cómo usarla, y luego enviarlos a hacer algo diferente de lo que hacían en la vida civil. No obstante, algunos marcadores de identificativos de su vida civil anterior todavía puede permanecer, incluso a medida que se convirtieron en soldados eficaces. Que es similar a lo que sucede en la FOP.
2. LA FOP pueden ser más fáciles de manipular en la etapa de células madre. Las lesiones tempranas de FOP pre-cartílago constituidas principalmente como células madre indiferenciadas y parecen estar entre las células más sensibles para la manipulación y, posiblemente, el tratamiento de FOP. Estamos encontrando que es en o cerca de esta etapa de rediferenciacion de células madre mesenquimales cuando varios programas de diferenciación celular parecen más accesibles a la manipulación por medicamentos.
3. La células madre mesenquimales indiferenciadas de FOP proporcionan una pista vital sobre la manera de regenerar el cartílago y el hueso. Los experimentos publicados en Nature Medicina demostrarón que las células de recubrimiento vascular puede ser expuestos a específicas proteínas morfogenéticas óseas (BMPs) que imitan las acciones, en parte, el efecto de la mutación del gen de FOP y proporcionar así una forma más eficaz de reprogramar las células. La aplicación inmediata de estos resultados está en el campo de la ingeniería de tejidos y la medicina personalizada. Es concebible que los pacientes con trasplante algún día puedan tener algunas de sus propias células de recubrimiento vascular extraído, reprogramadas y luego convertidas en el tipo de tejido necesario para la implantación. el rechazo de acogida no sería un problema.
Por lo tanto, este descubrimiento abre una ventana de oportunidades no sólo para la comprensión y el tratamiento de la FOP, sino también para la ingeniería de tejidos y la medicina personalizada, para las personas que pueden necesitar desesperadamente nuevas partes de tejido conectivo del cuerpo.
En un editorial acompañante en la revista Nature Medicine, titulado, "construyendo hueso de los vasos sanguíneos", Edwin M. Horwitz, del Hospital Infantil de Filadelfia escribe: "En los campos de la observación, el azar sólo favorece a la mente preparada. Esta famosa frase de Louis Pasteur en 1854 pone de relieve que algunos de los descubrimientos más importantes en la investigación biomédica comienzan como observacion clave durante los estudios que se centraron en una cuestión totalmente diferente. "(Algo así como descubrir balones voleibol cuando estás en busca de pelotas de béisbol). "Esta puede ser ahora el caso en el campo de la terapia con células madre.
En este número de la revista Nature Medicine, los autores de Harvard y Pensilvania, mientras investigaban la causa de la FOP, descubrieron una nueva fuente de las células madre mesenquimales (tejido conectivo) que podrían revolucionar la medicina regenerativa para el hueso y el cartílago. Los autores han identificado una nueva fuente y el protocolo de proceso para generar células madre mesenquimales. Endotelial (recubrimiento vascular), las células de las personas con FOP, portadoras de una mutación específica ACVR1/ALK2 sufren una transformación notable en los resultados en la regeneración de las células madre mesenquimales. Este resultado sólo es muy interesante como el pensamiento actual es que el producto final de la transformación endotelial-mesenquimal (Como en la formación de las válvulas del corazón) es un genérico fibroblastos (células del tejido conectivo), que carece de capacidad de las célulad madre. En la FOP, endoteliales derivadas de células madre diferenciadas por primera vez en las células formadoras de cartílago seguidamente a células formadoras de hueso, presumiblemente bajo la regulación de sustancias químicas inflamatorias, como la inflamación provoca la formación de hueso heterotópico en FOP. Además, los autores demostraron que la activación ACVR1/ALK2 (como en FOP) es necesaria y suficiente para la transformación de estas células madre. El uso de este mecanismo de señalización, que mostró cómo el tratamiento de las células de recubrimiento vascular con BMP4 ACVR1/ALK2 activa (sin la mutación de FOP) e induce esta transformación in vitro, generando vasculares derivadas de células madre con cartílago y hueso potencial.
Los resultados revelados por el estudio podría modificar notablemente nuestro enfoque de la terapia celular e ingeniería tisular. Estas observaciones sugieren que el recubrimiento de las células vasculares puede ser un reservorio fisiológico generador de la células madre FOP que se diferencian bajo las señales ambientales adecuadas en las células precursoras de hueso y luego en células maduras del hueso durante el estrés fisiológico, tales como fracturas óseas. Estas nuevas células madre semiFOP puede dar lugar a la utilización de células madre generadas como progenitores para regenerar el tejido dañado. Esta sorprendente célula de recubrimiento vascular para la transformación en celulas madres fue descubierto por la mutación en el gen ACVR1/ALK2 que causa la FOP. La desactivación del gen se desactiva el proceso. Este trabajo muestra que la vía BMP de señalización, bajo la influencia de los mutantes del gen de FOP, juega un papel inesperado en la transformación de las células de recubrimiento vascular a las células madre. Este descubrimiento es el primero en muestran que los efectos de una enfermedad a causa de mutación genética puede ser reproducido in vitro y podrían ser utilizados para tratar otras enfermedades. Provocando la formación de estas células madre podrían ayudar a generar tejidos para el tratamiento de otras dolencias. Y, por supuesto, el cierre del proceso podría reducir FOP. "
En otro editorial sobre la obra titulada "Transición del endotelio a cartílago y hueso "en la prestigiosa revista Cell Stem Cell, Shoshani Dov Ofer y Zipori del Departamento de Biología Celular Molecular del Instituto Weizmann de Ciencia en Rehoboth, Israel, escribe," Un estudio de la revista Nature Medicine reciente muestra que dislocalización ósea en la enfermedad humana de FOP, se origina en las células de recubrimiento vascular que da lugar a células madre mesenquimales (tejido conectivo). La formación de hueso ectópico en los tejidos blandos es un suceso común después de un traumatismo, hemorragia interna muscular, artrosis, inflamación, y también en trastornos genéticos específicos, tales como la FOP, donde el cartílago y el hueso se forman patológicamente en los tejidos blandos. "
El editorial postula un " ciclo de celula madre " que permite la desdiferenciación de células adultas a su estado de células madre que luego pueden ser rediferenciadas para construir un sistema de órganos totalmente diferentes (como el segundo esqueleto de FOP). "Durante la reparación de tejidos, células intermedias en una cascada de diferenciaciones "regreso" y volver a mostrar características de las células madre para recuperar potenciales adicionales linajes que previamente se habían perdido. La noción de "ciclo de célula madre", predice que la rediferenciación es posible en los tejidos maduros de los mamíferos, y esta propuesta es apoyada por los resultados actuales de los trabajos de investigación en colaboración que supuestamente células unipotentes de los vasos sanguíneos adultas pueden, cuando se le solicite, volver a presentar multipotencia. "
Los autores de anotan que, "Los estudios futuros deberían explorar la posibilidad de que otros casos de osificación ectópica puede deberse a este tipo de transformación. En la osteoartritis (desgaste de la artritis), como ejemplo, la osificación ectópica causa dolor severo y la discapacidad. El mecanismo de la artrosis no es bien entendido y esclarecimiento de la posible contribución de la microvasculatura es ahora necesario. Este trabajo sobre FOP tiene importantes implicaciones no sólo para la FOP, sino también para condiciones muy corrientes como la osteoartritis o espolones óseos que pueden causar dolor y limitar la movilidad.
La osteoartritis afecta a cientos de millones de pacientes en todo el mundo y es una fuente de morbilidad grave en la población humana. "
En otra parte del editorial titulado:
"Desarrollo de la biología: células de los vasos sanguíneos se convierten en huesos", los editores de Nature, escribieron: "En la rara enfermedad FOP, una mutación en el gen ACVR1/ALK2 provoca la formación de hueso en los tejidos blandos. Ahora los investigadores muestran que las células óseas se derivan de la capa interna de los vasos sanguíneos, llamadas células endoteliales.
Estas células se convierten en celulas semimadre antes de volver a diferenciarse en cartílago y hueso. Este proceso podría ser importante en la reparación del tejido normal. "El equipo (de Penn y de la Universidad de Harvard) encontraron que las células de las lesiones óseas en pacientes con FOP emiten marcadores de proteínas específicas de células de los vasos sanguíneos. Y, cuando ACVR1/ALK2 mutante fue introducido en las células endoteliales humanas normales, que confierieron las características de las células madre del tejido conectivo. Cuando se cultivaron en condiciones adecuadas, las células madre endoteliales derivadas se transformaron en hueso, cartílago, grasa y células. "
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