domingo, 5 de junio de 2011

El pez cebra nada por el desarrollo de fármacos para la FOP


Como balones voleibol navegan fuera del campo, el pez cebra nada por el desarrollo de fármacos. Un artículo de Leigh MacMillan de Vanderbilt University Medical Center pone de relieve el trabajo de colaborador del Dr. Charles Kong y sus colegas de Vanderbilt - el trabajo con el apoyo de una Beca de Investigación de Desarrollo de Cali desde el Centro de Investigación en FOP y Trastornos Relacionados.

Macmillan escribe: "Al combinar las herramientas de la química médica y la biología del pez cebra, un equipo de investigadores de Vanderbilt ha identificado los compuestos que pueden ofrecer directrices terapéuticas para las enfermedades relacionadas con el hueso, tales como FOP. En 2007, Charles Kong, MD Ph.D., y colegas describen la utilización de embriones de pez cebra para la detección de compuestos que interfieren con las rutas de señalización implicadas en el desarrollo temprano de las rutas conocidas para desempeñar un papel en una variedad de enfermedades incluyendo los procesos de FOP. En este trabajo, los investigadores descubrieron el compuesto "Dorsomorphin" y demostraron que bloqueaba la señalización de BMP que es fundamental para el desarrollo de la FOP. Pero, al examinar dorsomorphin aún más, los investigadores descubrieron que había otros efectos "desviados" que limitan su potencial terapéutico. Para encontrar compuestos que fueran más selectivos como inhibidores de BMP sin tales efectos desviados, Hong y sus colegas optaron por utilizar de su pez cebra para el examen fármacos descubiertos una vez más como un desarrollo de fármacos y herramienta de optimización.
El embrión de pez cebra, dijo Hong, es muy bueno en la evaluación de la selectividad de un compuesto para la ruta de señalización BMP. señales mixtas a partir de compuestos que no son selectivos son tóxicos para el embrión y el cierre de su desarrollo. colegas de Hong, Craig Lindsley, Ph.D., Director de Química Médica para el Programa de descubrimiento de fármacos de Vanderbilt, y Hopkins Corey, Ph.D., Director Asociado, que se utiliza la dorsomorphin "columna vertebral" como punto de partida para sintetizar muchos análogos de diferentes compuestos como-dorsomorphin, sutilmente diferentes que pueden tener un efecto más específico sobre las rutas que desee cerrar FOP. Tradicionalmente, las compañías farmacéuticas realizan estos estudios in vitro con proteínas aisladas o células.
Pero Hong señala que los estudios in vitro evalúan sólo una dimensión de la biología. Los compuestos que tienen gran actividad in vitro a menudo fallan más tarde porque tienen poca selectividad, o porque no tienen propiedades químicas que los hacen buenos medicamentos. El pez cebra viven evalúan la selectividad y la conveniencia de farmacos, al mismo tiempo, dice Hong. 'Lo que el enfoque tradicional tarda meses en hacer, el pez cebra lo hace en un día." Hong elogió a sus compañeros de Vanderbilt pora poner en marcha la infraestructura de descubrimiento de fármacos que hace posible este trabajo. "Habiendo medicos químicos y biólogos de pez cebra juntos en el mismo edificio que fomenta nuestra colaboración", dijo.

El trabajo de Hong y sus colegas ha avanzado mucho durante el año pasado e involucra a la sintesis química para desarrollar mejoras de análogos de dorsomorphin, in vivo e in vitro en el análisis para la optimización de compuestos, y en ensayos in vivo de los compuestos en modelos preclínicos se está desarrollando en el laboratorio de FOP de Universidad de Pennsylvania. Este trabajo representa una gran promesa para el desarrollo de compuestos específicos como dorsomorphin que sean selectivos y eficaces en el bloqueo de la mutación de FOP y reducir al mínimo los efectos secundarios en el proceso.

Si bien no una clase de compuestos es probable que sea el "Medicamento final" para FOP, diversos enfoques son necesarios a fin de dar con una enfermedad compleja. Algunos compuestos podrían ser mejor para orientar la prevención a largo plazo, mientras que otros, tales como agonistas RARγ posiblemente podrían ser más eficaces en el cierre del proceso una vez que ha comenzado. Todos pueden ser necesarios para domar en última instancia, suprimir, y la detención del tren fuera de control de la formación de hueso en FOP.
El trabajo sobre los análogos de dorsomorphin y afines reforzada por los descubrimientos de los mecanismos moleculares de los receptores FOP dañados descrito en anteriores informes anuales. Este trabajo es un ejemplo excelente de cómo el pequeño pez cebra se puede utilizar para detectar los compuestos más prometedores para futuras pruebas de farmacos nuevas en los modelos de ratón con brotes reales de FOP.
El uso de varios modelos animales (moscas de la fruta, pollos, peces cebra y ratones) ayudará a optimizar la selección de medicamentos, minimizar los efectos secundarios, y optimizar la dosis, la duración y entrega. Es un gran testimonio de cómo trabajar en varios campos y en los límites de los campos aparentemente no relacionados pueden cruzarse para lograr el objetivo final común de desarrollar tratamientos más efectivos para la FOP.





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NOTAS DESDE LA BASE DE SALIDA

No todos los descubrimientos o avances en el 2010 fueron una bola desde fuera del terreno de juego. Hubo algunos éxitos notables e imparables home runs, directamente desde la base de casa.

toc toc: ¿Quién está ahí?

El descubrimiento del gen de FOP en 2006 no fue el final de la historia, sino que fue el comienzo de un nuevo capítulo. Hay muchas cuestiones pendientes:

  • ¿De qué manera la mutación del gen FOP da lugar a la formación de hueso?
  • ¿Qué células reciben el mensaje?
  • ¿De qué tejidos surgen las células?
  • ¿Por qué hay mas inflamación con la mayoria de los brotes?
  • ¿Por qué algunos brotes se producen de forma espontánea?
  • ¿Qué desencadena un brote?
  • ¿Por qué se interrumpen los brotes?
  • ¿Por qué algunos brotes desaparecen espontáneamente sin la formación de hueso?
  • ¿Por qué los brotes se producen siguiendo patrones específicos en todo el cuerpo?
  • ¿Cómo la ruta de la BMP conduce la progresión de la enfermedad, y qué otras interactuantes rutas están involucrados?
  • ¿Por qué algunos brotes responden a los esteroides y otras no?
  • ¿Cuáles son las terapias más eficaces para prevenir o abortar los brotes de FOP?

Para algunas de estas preguntas, existen respuestas rudimentarias. Para otras, no hay respuestas definitivas todavía, pero están empezando a surgir. Las respuestas a la mayoría de estas preguntas increíblemente complejas sólo puede venir de modelos animales de la FOP.

No existe un modelo animal ideal para la FOP, pero algunos son mejores que otros para responder a preguntas específicas. Algunos modelos, como la mosca de la fruta, el pez cebra, y el pollo (más sobre esto después) son adecuados para responder a las preguntas fundamentales de los mecanismos de la enfermedad y la investigación de drogas. Otros modelos, como los modelos de ratón de la FOP, son los más adecuados para abordar los problemas complejos de brotes de enfermedades y respuestas al tratamiento.

Pistas de vital importancia para la FOP han venido desde los primeros modelos de ratón de osificación heterotópica usando la implantación de BMP en el músculo esquelético y regulada genéticamente la sobre-expresión BMP en el músculo (los ratones FOPPY). Otras pistas, más recientes han venido de los modelos de ratón que albergan una mutación en el gen ACVR1 / ALK2 (una mutación que es similar pero no idéntica a la que se produce en la FOP). Sin embargo, hasta ahora, no ha habido un modelo de ratón con la mutación exacta que se produce en las personas con FOP. Hemos estado desarrollando un modelo de ratón, llamada knock-in el ratón FOP (un ratón knock-in es aquel al que se le ha sustituido una secuencia génica por otra diferente o modificada. Es una técnica en la cual los científicos pueden estudiar el funcionamiento de la maquinaria regulatoria (un ejemplo sería el promotor) que gobierna la expresión del gen natural siendo remplazado. Esto es logrado observando el nuevo fenotipo del organismo en cuestión), y este año hemos visto un gran progreso hacia ese objetivo. El ratón knock-in FOP es el miembro más reciente y más raro del zoológico de FOP, y ya nos está ayudando a responder a muchas de las cuestiones de importancia crítica que ya se ha señalado anteriormente.

En las personas con FOP, cada célula del cuerpo tiene un copia dañada (y una copia normal) del gen de FOP. A fin de realizar los ratones FOP, hemos creado ratones en los que una de las dos copias del gen ACVR1/ALK2 (el gen que se daña en FOP) se mantuvo normal, mientras que un gen, que fue transformado en exactamente la misma forma en que se encuentra en las personas con FOP, fue eliminado en el genoma del embrión temprano del ratón para reemplazar una copia normal del gen. Los ratones resultantes nacieron con dedos de los pies malformados, y desarrollado osificación heterotópica temprana en la vida - a menudo de forma espontánea y casi siempre después de una lesión - exactamente como en las personas con FOP. ¡Muy notable!

Post Doctoral Fellow Salin Chakkalakal presentó las conclusiones fundamentales del estudio titulado "La mutación ACVR1 R206H recapitula el fenotipo clínico de la FOP en el modelo de ratón knock-in" en la reunión anual de la American Society for Bone y investigación de minerales en Toronto, Canadá, en octubre de 2010.

El estudio fue anunciado como un gran avance en la investigación de FOP. Dr. Chakkalakal concluyó su presentación diciendo que el ratón knock-in de FOP proporciona la primera evidencia directa en vivo que la mutación clásica FOP induce el fenotipo clínico característico de la FOP y es responsable de la fisiopatología de la FOP. El documento completo que describe este modelo de ratón de referencia ha sido presentado para su publicación.




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El descarrilamiento de la osificación heterotópica y donde vamos con el RAR

(adaptado, en parte, a partir de: Kaplan & Shore Nature Medicine 17:. 420-421, 2011)

La Osificación Heterotópica Endocondral (HEO en sus siglas en ingles), la formación de hueso en los tejidos blandos por un andamio cartilaginoso, puede llevar a la discapacidad catastrófica y una miseria humana enorme. Las condiciones que predisponen a la gama heterotópica osificación endocondral van desde la FOP a lesiones deportivas relativamente comunes, reemplazos totales de articulaciones, lesiones traumáticas del cerebro, derrames cerebrales, parálisis, heridas de guerra de alta velocidad, y la enfermedad cardíaca valvular en fase terminal. En cada una de estas condiciones, comunes o raras, la metamorfosis de tejido blando conectivo en el hueso heterotópico se produce por un proceso de osificación endocondral.

El proceso de HEO se asemeja al proceso por el cual se forma el esqueleto normal en el embrión, pero se diferencia por ser inducido a través de una activación inflamatoria. La inflamación conduce a la destrucción de los tejidos y la activación de las células madre mesénquima (tejido conectivo), que se diferenciran en un segundo esqueleto de hueso heterotópico. Los intentos de prevenir y tratar todas las formas de HEO ha sido frustrante, cuando no esquiva. Esteroides y medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos han producido resultados equívocos, muy probablemente porque los eventos inflamatorios que inician HEO puede no ser clínicamente aparentes hasta después de los pasos clave del proceso de inducción y ya se han completado. La radiación tiene aplicación limitada en algunas formas esporádicas de HEO, pero tiene unos efectos secundarios potenciales a largo plazo y ningún papel plausible en el tratamiento de la FOP. Además, la promesa de los inhibidores de moléculas pequeñas de transducción de señal de receptores BMP (como la clase de moléculas dorsomorphin) se encuentra actualmente limitada por la naturaleza no específica de los compuestos disponibles, su incapacidad para suprimir completamente HEO, el fenómeno de rebote que se produce tras el cese del uso en modelos animales, y una miríada de efectos desviados. Sin embargo, hay muchas promesas para el desarrollo de más inhibidores específicos de la clase de moléculas dorsomorphin que directamente se apuntan al hiperactivo receptor mutante de FOP, ACVR1/ALK2. Hay actualmente un intenso foco en esta área de investigación, pero las soluciones óptimas aún no están disponibles.
Ya en la década de 1980, los retinoides, que se utilizan para la tratamiento del acné, se sabe que causan defectos esqueléticos de nacimiento si se toman durante el embarazo debido a que interfieren con la formación del andamio de cartílaginoso en el que se construye el esqueleto embrionario. La idea de usar retinoides para tratar los brotes de FOP era simple y elegante: si los retinoides causaban defectos de nacimiento mediante la interrupción de la formación del andamio cartilaginoso del esqueleto normal, tal vez podría retrasar la formación del andamio cartilaginoso del heterotópico o segundo esqueleto de la FOP.
A mediados de la década de 1980, más de 20 años antes de que el gen de FOP fuera descubierto en nuestro laboratorio, el Dr. Michael Zasloff, entonces en los Institutos Nacionales de Salud, llevó a cabo un ensayo clínico de la isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico, Accutane), un retinoide de gran alcance, para la prevención y el tratamiento de la FOP. Zasloff y sus colegas publicaron los resultados del ensayo clínico de la isotretinoína FOP en 1998. Aunque los resultados del ensayo clínico fueron equívocos y los efectos secundarios de la isotretinoína a altas dosis generalmente intolerables, la idea de usar un retinoide para prevenir o tratar los brotes de FOP estaba muy por delante de su tiempo.
En los últimos 30 años, receptores nucleares de retinoides se han descubierto, y los agonistas específicos (moléculas que activan los subtipos específicos de receptores retinoides) que poseen una especificidad mucho mayor y muchos menos efectos secundarios que la isotretinoína han sido desarrollados.
En la edición de abril de 2011 de la revista Nature Medicine, el Dr. Maurizio Pacifici (receptor ex Cali Becas de Desarrollo), el Dr. Masahiro Iwamoto (autor principal) y sus colegas (recientemente de Thomas Jefferson Universidad de Filadelfia y ahora desde el Hospital de Niños de Filadelfia y el Departamento de Cirugía Ortopédica de la Universidad de Pensilvania Escuela de Medicina) ofrecen un enfoque novedoso para hacer descarrilar la osificación heterotópica, no antes de la inducción, sino más bien, después de que el proceso de construcción de un segundo esqueleto ha comenzado. Los autores se basan en trabajos anteriores del laboratorio de FOP, que el ácido retinoico es un veneno potente del esqueleto que puede ser explotado para interferir con el cartílago del andamio HEO antes de la temida fase terminal de desactivar la osificación heterotópica que se avecina.
En su estudio de referencia, los autores muestran que la etapa temprana condrogénica (produciendo cartílago) el andamio antes de hueso es exquisitamente sensibles a la efectos inhibidores del Receptor de Ácido Retinoico gamma (RARγ). Mediante el uso de compuestos que activen específicamente el receptor RARγ, los autores pueden apuntar de forma fundamental a las células del precartílago y cartílago que se derivan de las señales de inicio inflamatoria y que son utilizadas como andamiaje para formar hueso heterotópico maduro, algo así como la voladura de la tren fuera de control del HEO después de haber salido de la estación, pero antes de que llegue a su destino no deseado de la formación de hueso maduro.

Un estudio previo por el mismo grupo de investigación demostró que los compuestos que activan el Receptor del Ácido Retinoico alfa (RARa) inhiben la HEO, pero lo hacen de manera incompleta, al igual que la isotretinoína. Por el contrario, RARγ se expresa más específicamente en las células que forman el andamio del cartílago. Por lo tanto, los autores postulan que los agonistas RARγ posiblemente podría ser más eficaces en la inhibición de HEO.

En sus experimentos de ratón, los autores emplean un enfoque integral con células madre implantadas, la BMP inductora de HEO, y un ratón transgénico condicional que forma HEO semi-FOP y demostraron que RARγ agonistas pueden inhibir la HEO. Sorprendentemente, cuando los agonistas RARγ se detienen, no hay efectos rebote significativos, lo que indica que el efecto RARγ puede ser irreversible.

Es importante destacar que los autores muestran que esta clase de compuestos es eficaz en la inhibición de HEO en animales modelos durante una ventana de tratamiento amplio que incluye la pre-fase de cartílago de células madre mesenquimales (ver sección anterior), hasta, pero no incluyendo, la fase de formación ósea. Estos tentadores hallazgos sugieren que el éxito en la inhibición de la HEO en los pacientes puede ser posible incluso después de que la clínicamente esquiva fase de inducción se ha producido.

Lo más notable, los autores muestran que esta clase de compuestos en realidad puede redirigir las decisiones del destino celular en las células madre mesenquimales a un linaje no-hueso, una observación con implicaciones de amplio alcance para oncología del esqueleto, la biología vascular y la ingeniería de tejidos, y que se basa en el revolucionario descubrimientos de células madre que se describen en la sección anterior de este informe. Así, los antagonistas RARγ puede prevenir HEO por dos mecanismos celulares distintos: saboteando la formación del andamio pre-cartilaginoso y cartilaginoso una vez que el tren ha llegado al puente, y / o devolver el tren hacia la estación antes de que se haya alcanzado el puente.
En conjunto, los autores ofrecen un tour de force ( una proeza) en la identificación de una poderosa, clase compuestos disponible por vía oral que pueden prevenir HEO en modelos animales al inhibir el andamio del, cartílago y por el desvío de las células madre a un destino más benigno del tejido blando, evitando el efecto rebote visto en otras clases de medicamentos experimentales.

Notables hallazgos de los autores plantean intrigantes preguntas. Lo más importante, dado que la formación de hueso heterotópico requiere la participación de la ruta de señalización de BMP, ¿cómo podrían los compuestos agonistas RARγ afectar los HEO de un constitutivamente activo receptor BMP de tipo I como en la FOP, o en el modelo de ratón transgénico semiFOP en el que el receptor ACVR1/ ALK2 constitutivamente activo es condicionalmente activado por la inflamación? La respuesta se encuentra, al menos en parte, con un mecanismo inusual de la acción. Los autores muestran que los agonistas RARγ drástica e irreversiblemente apagan la regulación de la señalización de BMP, promoviendo la degradación de las moléculas en la carrera de relevos moleculares inmediatamente después de la hiperactividad del receptor de la FOP. Estas moléculas activadas, llamadas " Smads fosforilados específica de la ruta de la BMP ", son por lo tanto bloqueadas a la entrada en el núcleo de las células madre mesenquimales y principios células de cartílago, y por lo tanto impide la activación de la osificación heterotópica. Dr. Pacifici y sus colegas también especulan que otra importante ruta de señalización llamada ruta de señalización Wnt / b-catenina, conocida por inhibir la formación de cartílago, se activa por estos compuestos. Así, los agonistas RARγ probablemente bloquean el andamio cartilaginosa de osificación heterotópica de forma que comprenda las dos la inhibición de señalización BMP (que es hiperactiva en FOP) y estimulando la ruta de señalización Wnt / b-catenina (que es inhibitorio); ¡ sabotajes moleculares en su máxima expresión!

Las implicaciones terapéuticas de este trabajo para la prevención de HEO en las formas esporádicas más comunes, de la condición y en la FOP son enormes, pero aún quedan algunas advertencias clínica. En primer lugar, los agonistas RARγ, como las moléculas anteriormente utilizadas, causan defectos de nacimiento y su uso en mujeres en edad fértil deben ser monitorizados cuidadosamente. En segundo lugar, los autores muestran que los agonistas de RARγ esperan retrasar la formación de hueso endocondral durante la reparación de la fractura. Por lo tanto, estos agentes pueden tener una aplicación limitada en pacientes con fracturas de huesos largos, además de los propensos a lesiones osificación heterotópica (como los soldados heridos y civiles con múltiples lesiones traumáticas). En tercer lugar, el uso a largo plazo de estos compuestos pueden afectar negativamente a las placas de crecimiento cartilaginoso, y estudios adicionales en los ratones knock-in con la mutación clásica de FOP son necesarios antes de que los agonistas RARγ puedan ser considerados para el uso a largo plazo en los niños. Sin embargo, los agonistas RARγ están actualmente en ensayos clínicos para otras enfermedades, que puedan acelerar su aplicación a la FOP y otras condiciones HEO.
Es difícil encontrar efectivas dianas moleculares para enfermedades intratables. El éxito terapéutico del sabotaje de las altamente conservadoras rutas de señalización, como en la FOP, exige una planificación exquisita y buena suerte. Pacifici y sus colegas combinaron ambas en su elegante estudio. Identificaron agonistas RARγ como una clase de compuestos que inhiben profundamente el inductor BMP del andamio cartílaginoso de la FOP. La belleza de este enfoque es que no sólo en términos generales apuntan a las ruas de señalización de BMP en muchos tejidos en el cuerpo, sino que se dirige a un proceso patológico específico de la metamorfosis del tejido (formación andamio cartilaginoso) que requiere la ruta de señalización de la BMP para causar la enfermedades incapacitantes. Por lo tanto, tiene las características deseadas de la focalización de la base molecular de FOP en las mismas células que causan HEO, esperemos que con mínimo daño colateral. ¡Hablamos de una inesperada bola de voleibol volando hacia atrás a través del campo en dirección a la base! Los autores han identificado por lo tanto una nueva clase de compuestos de gran alcance para hacer descarrilar el andamio cartilaginosa de HEO en FOP. Sin el andamio del cartílago, no hay HEO en FOP. Con un poco de trabajo adicional, estos RAR compuestos irán entrando en ensayos clínicos para pacientes con FOP y otros, quienes están esperando desesperadamente en busca de respuestas clínicas.

Jeannie Peeper, la fundadora y Presidenta de la IFOPA afirmó en su carta anual, "Nuestra misión de encontrar un tratamiento y cura para FOP es nuestro motor y no vamos a parar hasta que nuestra misión se haya completado." Tan recientemente como hace algunos años, este grado de esperanza, no fue posible, debido a que el gen de FOP todavía no se había descubierto, y la base molecular de FOP era completamente desconocida. Hoy en día, estamos en una tierra diferente.

Este nuevo trabajo con agonistas RARγ proporciona un horizonte terapéutico emocionante e inesperado de la FOP que está siendo seguido con asiduidad. Otros compuestos, como la clase de las moléculas dorsomorphin, también se persigue con gran emoción. Podemos llegar el día en que, no uno, sino varios medicamentos se utilizaran para prevenir y tratar los brotes de FOP.
A pesar de que se tienen conocimientos nuevos e inesperados en el umbral de la investigación terapéutica, todavía nadie tiene el conocimiento para saber qué compuestos serán más efectivos y seguros. Como Banquo, dijo en el Acto I, Escena III de Macbeth, "Si podéis penetrar las semillas del tiempo y decir cuál crecerá y cuál no, habladme ahora a mí, que ni os suplico favores ni temo vuestro odio." Por ahora, estamos con valentía la búsqueda de estos nuevos descubrimientos a establecer tratamientos más eficaces y una cura para FOP.





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PERSPECTIVAS DESDE EL EXTERIOR DEL TERRENO DE JUEGO

Las células FOP reescriben su propio destino, revelan nuevos caminos para la Creación de Células Madre

Un gran avance científico más inesperado en la investigación de FOP fue anunciado en la prensa mundial y publicado en las páginas de la revista líder en investigación biomédica del mundo, NATURE MEDICINE, en diciembre de 2010.

Este trabajo pionero fue el producto de una colaboración de dos equipos de investigación - el laboratorio de FOP en la Universidad de Pensilvania, y el Laboratorio de Olsen en la Universidad de Harvard, y fue una colaboración que dio lugar a nuevos conocimientos fundamentales en la biología del hueso y la regeneración de tejidos.
Esta colaboración maravillosa fue el producto de dos laboratorios con perspectivas ligeramentes diferentes: una, cuyo principal objetivo es entender las bases genéticas, moleculares y celulares para la construcción de un esqueleto, y usar ese conocimiento para mejorar el proceso para aquellos que lo necesitan, y el otro laboratorio cuyo principal objetivo es para comprender las bases genéticas, moleculares y celulares para la construcción de un segundo esqueleto y utilizar ese conocimiento para evitar que suceda. El estímulo para la colaboración fue el descubrimiento en 2009 por el Laboratorio de FOP que las células originarias de los vasos sanguíneos contribuyen en todas las etapas en la formación del andamio del cartílago del segundo esqueleto de la FOP. Pero, ¿cómo lo hacen?

El principal hallazgo del trabajo de colaboración es que la mutación de FOP rebobina el reloj interno de una célula del vaso sanguíneo (de los músculos dañados de un brote) y lo conduce de nuevo en una célula madre adulta. ¡Sí, una célula madre! En otras palabras, la mutación de FOP redirige a las células de origen de los vasos sanguíneos de los músculos y otros tejidos conectivos, no para formar el hueso directamente, sino para formar células madre que son los precursores directos de todas las etapas del segundo esqueleto de la FOP. El estudio muestra que las células fibroproliferativa temprana de la lesión de FOP (los que a menudo son mal diagnosticados en biopsias como fibromatosis agresiva o de fibrosarcoma) no son células simples de tejido fibroso conectivo, pero las células madre que han surgido en parte de las células de revestimiento vascular del músculo original y del tejido conectivo. ¿Por qué este descubrimiento es tan importante? Por lo menos tres razones:

1. Mesenquimales (tejido conectivo) las células madre se crean en la FOP por la desdiferenciación de células de revestimiento vascular. Inesperadamente, durante las primeras etapas de un brote de FOP, las células de revestimiento vascular en tejido muscular afectado parece ser reprogramado hacia las células madre mesenquimales (tejido conectivo) que pueden diferenciarse en hueso, cartílago, músculo, grasa, e incluso células nerviosas. En otras palabras, con el fin de crear un segundo esqueleto, las células del tejido muscular afectado no se limitan a convertirse en células óseas, ellas primero, desdiferenciarse en células madre, y luego volveran a rediferenciarse a través de una serie de células de cartílago intermedios para formar células óseas. Piénsalo de esta manera: imagine que usted quería emprender una guerra. Usted no iría a todas las casas y entregaría un arma de fuego a todos los ciudadanos. En primer lugar, seleccionaria los ciudadanos (células diferenciadas) en entrenamiento de base, reprogramar sus tareas civiles, enseñarles a ser soldados (las células madre mesenquimales), daría una pistola a cada nuevo soldado, enseñandoles cómo usarla, y luego enviarlos a hacer algo diferente de lo que hacían en la vida civil. No obstante, algunos marcadores de identificativos de su vida civil anterior todavía puede permanecer, incluso a medida que se convirtieron en soldados eficaces. Que es similar a lo que sucede en la FOP.

2. LA FOP pueden ser más fáciles de manipular en la etapa de células madre. Las lesiones tempranas de FOP pre-cartílago constituidas principalmente como células madre indiferenciadas y parecen estar entre las células más sensibles para la manipulación y, posiblemente, el tratamiento de FOP. Estamos encontrando que es en o cerca de esta etapa de rediferenciacion de células madre mesenquimales cuando varios programas de diferenciación celular parecen más accesibles a la manipulación por medicamentos.

3. La células madre mesenquimales indiferenciadas de FOP proporcionan una pista vital sobre la manera de regenerar el cartílago y el hueso. Los experimentos publicados en Nature Medicina demostrarón que las células de recubrimiento vascular puede ser expuestos a específicas proteínas morfogenéticas óseas (BMPs) que imitan las acciones, en parte, el efecto de la mutación del gen de FOP y proporcionar así una forma más eficaz de reprogramar las células. La aplicación inmediata de estos resultados está en el campo de la ingeniería de tejidos y la medicina personalizada. Es concebible que los pacientes con trasplante algún día puedan tener algunas de sus propias células de recubrimiento vascular extraído, reprogramadas y luego convertidas en el tipo de tejido necesario para la implantación. el rechazo de acogida no sería un problema.
Por lo tanto, este descubrimiento abre una ventana de oportunidades no sólo para la comprensión y el tratamiento de la FOP, sino también para la ingeniería de tejidos y la medicina personalizada, para las personas que pueden necesitar desesperadamente nuevas partes de tejido conectivo del cuerpo.
En un editorial acompañante en la revista Nature Medicine, titulado, "construyendo hueso de los vasos sanguíneos", Edwin M. Horwitz, del Hospital Infantil de Filadelfia escribe: "En los campos de la observación, el azar sólo favorece a la mente preparada. Esta famosa frase de Louis Pasteur en 1854 pone de relieve que algunos de los descubrimientos más importantes en la investigación biomédica comienzan como observacion clave durante los estudios que se centraron en una cuestión totalmente diferente. "(Algo así como descubrir balones voleibol cuando estás en busca de pelotas de béisbol). "Esta puede ser ahora el caso en el campo de la terapia con células madre.
En este número de la revista Nature Medicine, los autores de Harvard y Pensilvania, mientras investigaban la causa de la FOP, descubrieron una nueva fuente de las células madre mesenquimales (tejido conectivo) que podrían revolucionar la medicina regenerativa para el hueso y el cartílago. Los autores han identificado una nueva fuente y el protocolo de proceso para generar células madre mesenquimales. Endotelial (recubrimiento vascular), las células de las personas con FOP, portadoras de una mutación específica ACVR1/ALK2 sufren una transformación notable en los resultados en la regeneración de las células madre mesenquimales. Este resultado sólo es muy interesante como el pensamiento actual es que el producto final de la transformación endotelial-mesenquimal (Como en la formación de las válvulas del corazón) es un genérico fibroblastos (células del tejido conectivo), que carece de capacidad de las célulad madre. En la FOP, endoteliales derivadas de células madre diferenciadas por primera vez en las células formadoras de cartílago seguidamente a células formadoras de hueso, presumiblemente bajo la regulación de sustancias químicas inflamatorias, como la inflamación provoca la formación de hueso heterotópico en FOP. Además, los autores demostraron que la activación ACVR1/ALK2 (como en FOP) es necesaria y suficiente para la transformación de estas células madre. El uso de este mecanismo de señalización, que mostró cómo el tratamiento de las células de recubrimiento vascular con BMP4 ACVR1/ALK2 activa (sin la mutación de FOP) e induce esta transformación in vitro, generando vasculares derivadas de células madre con cartílago y hueso potencial.

Los resultados revelados por el estudio podría modificar notablemente nuestro enfoque de la terapia celular e ingeniería tisular. Estas observaciones sugieren que el recubrimiento de las células vasculares puede ser un reservorio fisiológico generador de la células madre FOP que se diferencian bajo las señales ambientales adecuadas en las células precursoras de hueso y luego en células maduras del hueso durante el estrés fisiológico, tales como fracturas óseas. Estas nuevas células madre semiFOP puede dar lugar a la utilización de células madre generadas como progenitores para regenerar el tejido dañado. Esta sorprendente célula de recubrimiento vascular para la transformación en celulas madres fue descubierto por la mutación en el gen ACVR1/ALK2 que causa la FOP. La desactivación del gen se desactiva el proceso. Este trabajo muestra que la vía BMP de señalización, bajo la influencia de los mutantes del gen de FOP, juega un papel inesperado en la transformación de las células de recubrimiento vascular a las células madre. Este descubrimiento es el primero en muestran que los efectos de una enfermedad a causa de mutación genética puede ser reproducido in vitro y podrían ser utilizados para tratar otras enfermedades. Provocando la formación de estas células madre podrían ayudar a generar tejidos para el tratamiento de otras dolencias. Y, por supuesto, el cierre del proceso podría reducir FOP. "

En otro editorial sobre la obra titulada "Transición del endotelio a cartílago y hueso "en la prestigiosa revista Cell Stem Cell, Shoshani Dov Ofer y Zipori del Departamento de Biología Celular Molecular del Instituto Weizmann de Ciencia en Rehoboth, Israel, escribe," Un estudio de la revista Nature Medicine reciente muestra que dislocalización ósea en la enfermedad humana de FOP, se origina en las células de recubrimiento vascular que da lugar a células madre mesenquimales (tejido conectivo). La formación de hueso ectópico en los tejidos blandos es un suceso común después de un traumatismo, hemorragia interna muscular, artrosis, inflamación, y también en trastornos genéticos específicos, tales como la FOP, donde el cartílago y el hueso se forman patológicamente en los tejidos blandos. "

El editorial postula un " ciclo de celula madre " que permite la desdiferenciación de células adultas a su estado de células madre que luego pueden ser rediferenciadas para construir un sistema de órganos totalmente diferentes (como el segundo esqueleto de FOP). "Durante la reparación de tejidos, células intermedias en una cascada de diferenciaciones "regreso" y volver a mostrar características de las células madre para recuperar potenciales adicionales linajes que previamente se habían perdido. La noción de "ciclo de célula madre", predice que la rediferenciación es posible en los tejidos maduros de los mamíferos, y esta propuesta es apoyada por los resultados actuales de los trabajos de investigación en colaboración que supuestamente células unipotentes de los vasos sanguíneos adultas pueden, cuando se le solicite, volver a presentar multipotencia. "
Los autores de anotan que, "Los estudios futuros deberían explorar la posibilidad de que otros casos de osificación ectópica puede deberse a este tipo de transformación. En la osteoartritis (desgaste de la artritis), como ejemplo, la osificación ectópica causa dolor severo y la discapacidad. El mecanismo de la artrosis no es bien entendido y esclarecimiento de la posible contribución de la microvasculatura es ahora necesario. Este trabajo sobre FOP tiene importantes implicaciones no sólo para la FOP, sino también para condiciones muy corrientes como la osteoartritis o espolones óseos que pueden causar dolor y limitar la movilidad.

La osteoartritis afecta a cientos de millones de pacientes en todo el mundo y es una fuente de morbilidad grave en la población humana. "

En otra parte del editorial titulado:
"Desarrollo de la biología: células de los vasos sanguíneos se convierten en huesos", los editores de Nature, escribieron: "En la rara enfermedad FOP, una mutación en el gen ACVR1/ALK2 provoca la formación de hueso en los tejidos blandos. Ahora los investigadores muestran que las células óseas se derivan de la capa interna de los vasos sanguíneos, llamadas células endoteliales.
Estas células se convierten en celulas semimadre antes de volver a diferenciarse en cartílago y hueso. Este proceso podría ser importante en la reparación del tejido normal. "El equipo (de Penn y de la Universidad de Harvard) encontraron que las células de las lesiones óseas en pacientes con FOP emiten marcadores de proteínas específicas de células de los vasos sanguíneos. Y, cuando ACVR1/ALK2 mutante fue introducido en las células endoteliales humanas normales, que confierieron las características de las células madre del tejido conectivo. Cuando se cultivaron en condiciones adecuadas, las células madre endoteliales derivadas se transformaron en hueso, cartílago, grasa y células. "




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Lecciones desde el campo de juego ...

Durante los veranos de nuestra infancia, hace más de medio siglo, alguno de nosotros, que no éramos jugadores talentosos de béisbol, fuimos desterrados por el entrenador para un puesto permanente en los exteriores del terreno de juego, tan lejos de la base que ningún ser humano pudo haber golpeado la pelota allí. Si la base era el sol, a continuación, los exteriores del terreno de juego estaban mucho más allá que la órbita del ya degradado Plutón, y cualquier conexión con el resto del sistema solar parecía casi imaginario.
El viaje de vuelta a la caseta de cada entrada era una faena y a menudo abandonados. Muchos posibles "bateadores" fueron sacrificados y se pasarón en el exilio de los terrenos de juego exteriores, en la maleza, viendo saltamontes, ranas, y mariposas, mosquitos y golpeando con fuerza, mosquitos y moscas. El retroceso de efecto Doppler de el grito del entrenador, "de pie por ahí, y ve como puedes jugar la pelota ", fue ahogada como una señal de radio del lejano cosmos y descifrarla, era risible. Para un niño, no había balón que jugar en esta zona de penumbra en el límite exterior del exilio deportivo.

Un día, hacia el final de este largo verano de tarjetas de béisbol, de las burbujas de chicles, y el aburrimiento, mientras que esperaba fielmente el momento de servir en este remoto lugar del aislamiento de atletismo, algo notable paso, algo que cambiaría para siempre la forma que un niño ve el mundo.

A plena luz del día, y de una dirección totalmente inesperada, un objeto volador gigante, esférico y mucho más grande que una pelota de béisbol, volando por encima, no desde el plato de casa, pero a partir de la terrenos distantes, hacia el plato de salida (o sede) como si vinieran de otro universo, con diferentes reglas y leyes diferentes. No tenía sentido en absoluto. No era de fuera del área, que fue desde el exterior del estadio, y claramente la mayoría de la actividad y el entusiasmo que se produjo en los jardines a distancia durante todo el verano posiblemente de los siglos.

Un objeto volando sobre la cabeza, gigante y giratorio, - una gran bola blanca esférica, con prominentes segmentos interconectados. El objeto viene de la cancha de voleibol, justo detrás de la maleza, en el borde de los terrenos de juego exteriores. De repente, otro mundo cobró vida. Buceo hacia el objeto que cae con los brazos extendidos, el joven, aspirante a atleta en el exilio lanzó la bola gigante blanca, giratoria de vuelta sobre la red. Milagrosamente, la pelota cayó en el cancha de voleibol, marcando un punto que de alguna manera cuenta - cambiando la naturaleza del momento, ambos juegos, la narración de entrenamiento, las leyendas deportivas de verano, y la vida que siguió.
Lo que pudo haber sido el exterior del campo en un juego se convirtió en centro de la cancha en otro.
Revolucionarios avances y perspectivas no suceden en un campo. Ocurren entre los campos, en los límites de los campos, en las malas hierbas, donde las reglas aplicables a cada ámbito ya no se aplican.
La casualidad juega un papel importante en la ciencia y en la vida. La mayoría de los juegos, muchos trabajos, y muchos esfuerzos en la vida se producen en un cuadro, una zona concreta, o proverbial "cuadricula". Sin embargo, algunas de las ideas más importantes surgen de fuera del cuadro, el diamante, o en el campo, en el campo exterior, y se puede perder, si uno no está dispuesto a reconocerlas.

Entra en el mundo de la investigación de FOP, donde lo inesperado y revolucionario es a menudo la norma del día, y de la historia y el tema del año.
El aclamado escritor de ciencia, Isaac Asimov dijo: "La frase más emocionante a oír en la ciencia, la que anuncia nuevos descubrimientos no es "¡Eureka, lo encontré", sino más bien, "Hmm ...eso es gracioso ..."
El 2010 fue un año "gracioso" en el que cambia rápidamente la frontera de la investigación de FOP, donde balones de voleibol que vuelan hacia atrás en los exteriores del campo eran tan notables como los home runs con éxito fuera de él.

El descubrimiento del gen FOP y las mejoras que ha inspirado han transformado nuestra forma de pensar, y han alterado nuestros horizontes. Cinco años después del descubrimiento del gen FOP, el mundo ya no tiene el mismo aspecto; los horizontes ya no están desdibujados y son perceptibles.
Puntos de referencia anteriores que parecían compartimentadas y aisladas: genes, células, vías, modelos, factores desencadenantes, tratamientos, ahora parecen curiosamente interconectados como una cadena de montañas en lugar de una serie de picos distintos, con una ruta más clara entre y a través de ellos.
Este cambio de iluminacion en la perspectiva se ha producido cuando nuestro conocimiento y comprensión se han profundizado desde dentro de nuestros campos tradicionales de estudio y desde fuera, y sobre todo en la frontera entre los campos aparentemente sin relación, al igual que un niño parado en la maleza en el límite de un campo de béisbol y una cancha de voleibol, tratando de entender las normas que se aplican en cada uno.
El gen de FOP es necesario para hacer modelos animales FOP, modelos animales FOP son necesarios para comprender los factores desencadenantes y los micro ambientes que inducen y mantienen la formación de lesiones de FOP, las células de las lesiones FOP son necesarios para descifrar las vías de señalización que impulsan a los brotes de FOP , y la comprensión de los brotes de FOP es necesaria para diseñar los compuestos que detengan la progresión de la FOP. Y eso es sólo el comienzo.

Como el naturalista John Muir, dijo, "Cuando uno tira de una sola cosa en la naturaleza, uno la encuentra asociada al resto del mundo.." Esa revelación se produce en el mejor de límites, entre los dos campos donde las malas hierbas son más altas, y uno no está seguro de en qué campo se está más.

La investigación de FOP es un altamente interconectado y épico viaje, y epopeyas han estado siempre sobre la aspiraciones de un pueblo.
En el pequeño pero global mundo de la FOP, nuestra aspiración más codiciada es una simple palabra de cuatro letras, CURA. Es una palabra llena de esperanza y peligro, la esperanza en la posibilidad de redención, peligro en los obstáculos y peligros para llegar allí. CAUSA y CURA son lo que la investigación de FOP siempre ha tratado para comprender verdaderamente la causa de la FOP, y no sólo a nivel genético, celular y molecular - pero fundamentalmente y profundamente de forma interconectada, para que el resumen del conocimiento se puede convertir en sabiduría - y la sabiduría en acción.

En 2010, con valentía se ha avanzado en esa dirección, impulsada por los descubrimientos que fueron sensacionales, casuales, y simples. Sin embargo, la FOP no es simple. Podemos y debemos simplificar las cosas, romper hacia abajo en sus componentes - para estudiarlos, y luego volver a unirlos para su comprensión. Einstein hacia los correcto: " Las cosas se deben hacer tan simples como sea posible, pero no más simples.

Mariette DiChristina, la editora en jefe de la “Ciencia América” habla de "La utilidad de buscar en un área de la ciencia otra vez al entrar en él desde una perspectiva diferente. En esto, me doy cuenta, soy apenas la primera persona en darse cuenta de que al intentar resolver un problema, cambiar su punto de vista físico o el marco mental pueden levantar los últimos limites percibidos. "

Algo así como un niño en el campo exterior durante un partido de béisbol, un niño que ve una pelota de voleibol procedente de la dirección equivocada y se da cuenta, de hecho, que viene de la dirección correcta y que es parte de un juego completamente nuevo.

"En algunos casos," la Dra. DiChristina continúa: "Puede ser difícil de reconocer la evidencia que puede estar justo ante sus ojos, ya que no la aprecian por lo que es." Como filósofo Redelmeier señaló: "No queden atrapados en los pensamientos previos. Están perfectamente bien para cambiar de opinión a medida que aprende más. " ¡Oh, de hecho lo hacemos!
El 2010, como cada año, fue un año de notables avances y logros. Sin embargo, 2010 fue también un año de descubrimientos inesperados - un año "divertido", como Isaac Asimov, dijo, en la que inesperadas pelotas de voleibol volarón hacia atrás en la cancha y cambiarón la naturaleza del juego de una manera que el Nobel Joseph Goldstein diría, cumple con los axiomas GH Hardy de la grandeza científica: importancia, generalidad, y lo inesperado. Estos puntos de vista de los campos lejanos son ingredientes esenciales en nuestro camino para una cura.

En este informe anual, que se centrará en dos balones de voleibol inesperados que es probable que sean los reformadores del juego de este paisaje caleidoscópico e interconectado del descubrimiento de que las células llevan a vías, caminos conducen a modelos, los modelos conducen a los medicamentos y medicinas espera que den paso a la cura. Como dijo Dorothy en el Mago de Oz, "Toto, no creo que estemos ahora en Kansas.”




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introducción: Emocionante actualizacion, una gran esperanza ...

Una prometedora nueva investigación revela un tratamiento potencialmente muy eficaz para la Fibrodisplasia Osificante Progresiva.
Estas investigaciones estan recogidas en el El XX Informe Anual de la Fibrodisplasia Osificante Progresiva (FOP) Proyecto de Investigación Cooperativa pero como "casi todo" lo que hay sobre esta compañera de viaje, esta en inglés y se hace complicado entender la terminología empleada, frenando vuestro ímpetu por conocer las buenas nuevas. No sufráis, para los que les de pereza leerse todo el material lo iré subiendo por capítulos esperando vuestras aclaraciones y correcciones a la traducción de lo escrito por:
Frederick S. Kaplan, M.D.
Robert J. Pignolo, M.D., Ph.D.
Eileen M. Shore, Ph.D.


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lunes, 23 de mayo de 2011

El PP-EU gana en Deleitosa

Candidatura PP-EU en Deleitosa (Cáceres)
Equipo de gobierno del PP-EU en Deleitosa (Cáceres)

El Diputado regional y Secretario General de Extremadura Unida, Juan Pedro Domínguez, encabeza la Candidatura Municipal del Partido Popular-Extremadura Unida en Deleitosa, que ha salido ganadora en las elecciones del 22 de mayo

jueves, 19 de mayo de 2011

VISITA A LA ERMITA DE LA VIRGEN DE LA BREÑA

Ermita en Deleitosa dentro de las actividades del Geoparque Viviente

miércoles, 18 de mayo de 2011

Congreso Italiano sobre la FOP

Conferencia en italiano sobre la FOP, se entiende bastante bien.



jueves, 31 de marzo de 2011

CP DELEITOSA

Aqui podras ver el resultado y clasificaciÓn del CP DELEITOSA


jueves, 24 de marzo de 2011

Vota a Iniesta. Un click cada día





CON UN CLICK AL DÍA - HACES POSIBLE MIS SUEÑOS
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Queridos amigos:

¡Cada día estamos más unidos! ¡Cada dia somos más fuertes! Y ahora más que nunca lo vamos a demostrar

VOTA A ANDRÉS INIESTA COMO EL FAMOSO MÁS SOLIDARIO,
REENVÍA ESTE CORREO A TUS CONTACTOS Y AYUDA A LAS PERSONAS CON
ENFERMEDADES POCO FRECUENTES

PODÉIS VOTAR UNA VEZ CADA DÍA

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Para más información www.enfermedades-raras.org

Compuestos prometedores encontrados en el tiburón y la rana

A la investigación genética se le suma la dirigida a explorar compuestos químicos naturales. Y es en las profundidades oceánicas que tiene lugar esta búsqueda médica.Michael Zasloff, científico de la Universidad de Pennsylvania, en Estados Unidos, ha descubierto una proteína del llamado tiburón perro que parece ser prometedora en la cura de la enfermedad.


Los tiburones tienen esqueletos muy cartilaginosos. Esta ausencia de hueso resulta de un irrigación sanguínea restringida que impide que el cartílago se osifique. En el hígado de este depredador, el profesor ha descubierto una sustancia que bloquea el desarrollo de los vasos sanguíneos. El medicamento surgido de este hallazgo, la escualamina, es objeto de múltiples ensayos clínicos.

En 1996, Richard Harland, profesor de biología molecular y celular de la Universidad de Berkley, California, descubrió en el embrión de una rana africana una proteína capaz de limitar la formación ósea. La proteína, llamada Noggin, está sometida actualmente a varios proyectos de investigación.

Pese a los avances, las personas afectadas de FOP deben convivir día a día con una enfermedad cuyos tratamientos aún no permiten frenar su progresión.

lunes, 21 de marzo de 2011

Evolución del paro en Deleitosa


Enero 2011 Total
Parados
Variacion
Mensual Anual
Absoluta
Relativa Absoluta Relativa
Total
49 +3 6.52 % +11 28.95 %
19 +1 5.56 % +6 46.15 %
MUJERES
30 +2 7.14 % +5 20.00 %
MENORES DE 25 AÑOS:
7 +3 75.00 % +6 600.00 %
3 +2 200.00 % +3 100.00 %
MUJERES
4 +1 33.33 % +3 300.00 %
ENTRE 25 Y 44 AÑOS
17 +2 13.33 % -3 -15.00 %
5 0 0 % -1 -16.67 %
MUJERES
12 +2 20.00 % -2 -14.29 %
MAYORES DE 45 AÑOS
25 -2 -7.41 % +8 47.06 %
11 -1 -8.33 % +4 57.14 %
MUJERES
14 -1 -6.67 % +4 40.00 %
SECTOR:





AGRICULTURA
1 0 0 % 0 0 %
INDUSTRIA
3 -1 -25.00 % -1 -25.00 %
CONSTRUCCIÓN
7 +1 16.67 % +3 75.00 %
SERVICIOS
33 0 0 % +7 26.92 %
SIN EMPLEO ANTERIOR
5 +3 150.00 % +2 66.67 %

Evolucion  de los datos de parados para el Municipio de DELEITOSA hasta ENERO del 2011.
Ver datos del paro del mes anterior ( 12/2010 ) ->

domingo, 20 de marzo de 2011

Paremos la mentira sobre participación española en la Guerra de IRAK

Este apunte es para aclarar una mentira que por muy repetida no deja de ser mentira de que la participación española en la Guerra de IRAQ fue ilegal, MENTIRA. fue amparada por las Resoluciones 1441 (2002) y 1483 (2003) y 1511 (2003), DATOS DE LA ONU pincha para verlo .

Esto se reconocido por los Ministros de ZetaParo en el Real decreto que pueden leer en su propio REAL DECRETO .

Cuanto daño hizo Joseph Goebbels, enseñándoles el camino de que una mentira repetida mil veces se convierte en una verdad, a estos periodistas y columnistas de postín alineados a un lado del arco político (casí siempre el siniestro), que se olvidan de dar una información veraz y contrastada a sus sufridos lectores

sábado, 19 de marzo de 2011

Se vende un manuscrito del Monasterio de Guadalupe


Leccionario DE SANTA MARIA DE GUADALUPE, en latín, manuscrito iluminado sobre pergamino

del El centro de España (Guadalupe), Fecha aproximada .1506

128 hojas, 370 mm. por 262 mm, el cotejo completo:. i-xvi8, con palabras clave horizontal en cartuchos decorativos, doble columna, 21 líneas, gobernó con tinta púrpura, escrito el espacio 227 mm. por 158 mm., escrito con tinta de color marrón oscuro en un gran y hermoso redondeadas mano litúrgica gótico, rúbricas en rojo, rellenos con capitales penwork decorativos y tocó en las iniciales de color amarillo, sistema de iluminación a lo largo de 3 líneas de alta, en los diseños de hojas de colores con el blanco mayor y amarillo en los paneles ya sea de oro bruñido o de colores mayor en oro líquido, veintisiete miniaturas grandes, con la columna, las fronteras completo, incluidas las flores y hojas de acanto y animales y aves y productos con los colores y el oro, algunas correcciones textuales y marcado de las sílabas el estrés, desgaste leve, unas cuantas páginas un poco y se frotó maltratadas, algunas arrugarse ligero y manchas insignificante, por lo general en estado muy bien, español contemporáneo unión de piel de cabra de color marrón rojizo más ligeramente biselados y tablas de madera cosida, el 5 de correas dobles, las tapas decoradas de forma diferente, pero tanto con los marcos de doble ciego de múltiples líneas, paneles decorados con impresiones múltiples de una herramienta mudéjar cuadrados grandes y pequeñas herramientas cordajes, pastedowns pergamino, los agujeros de herrajes y hebillas ahora retirado, que obliga a un poco maltratadas, pero intacta, las articulaciones inferiores roto, pero la celebración


40.000-60.000 libras esterlinas
Se vende lote. Precio martillo con la prima del comprador: 97.250 libras esterlinas


Descripción


128 hojas, 370 mm. por 262 mm, el cotejo completo:. i-xvi8, con palabras clave horizontal en cartuchos decorativos, doble columna, 21 líneas, gobernó con tinta púrpura, escrito el espacio 227 mm. por 158 mm., escrito con tinta de color marrón oscuro en un gran y hermoso redondeadas mano litúrgica gótico, rúbricas en rojo, rellenos con capitales penwork decorativos y tocó en las iniciales de color amarillo, sistema de iluminación a lo largo de 3 líneas de alta, en los diseños de hojas de colores con el blanco mayor y amarillo en los paneles ya sea de oro bruñido o de colores mayor en oro líquido, veintisiete miniaturas grandes, con la columna, las fronteras completo, incluidas las flores y hojas de acanto y animales y aves y productos con los colores y el oro, algunas correcciones textuales y marcado de las sílabas el estrés, desgaste leve, unas cuantas páginas un poco y se frotó maltratadas, algunas arrugarse ligero y manchas insignificante, por lo general en estado muy bien, español contemporáneo unión de piel de cabra de color marrón rojizo más ligeramente biselados y tablas de madera cosida, el 5 de correas dobles, las tapas decoradas de forma diferente, pero tanto con los marcos de doble ciego de múltiples líneas, paneles decorados con impresiones múltiples de una herramienta mudéjar cuadrados grandes y pequeñas herramientas cordajes, pastedowns pergamino, los agujeros de herrajes y hebillas ahora retirado, que obliga a un poco maltratadas, pero intacta, las articulaciones inferiores roto, pero la celebración


PROCEDENCIA

procedencia

(1) Escrito y sistema de iluminación para el Real Monasterio de Nuestra Señora de Guadalupe, fundada en 1340 para albergar una imagen milagrosa de la Virgen descubierta por un pastor local. En 1389 el monasterio fue entregado a la Orden jerónima por Juan I de Castilla, y se convirtió en la casa principal de esa orden en España. Enrique IV de Castilla fue enterrado allí en 1474. Fue aquí también que Colón hizo su primera presentación pública de acción de gracias por el descubrimiento de América en 1492.

El presente trabajo es el volumen compañero de la Universidad de Harvard, la Biblioteca Houghton, MS Typ 199H, que está escrito por el mismo escribano y pintados por el mismo iluminador. El volumen de Harvard comprende el Leccionario Epístola. Es firmado en su fol. 126r, "opus perfectum de Frutas por iohannem de Logrosán, a través muere octobris, Anno Domini Mo.d.vio", escrito por Johan de Logrosan, un pueblo a unos 12 kilómetros de Guadalupe, y todo el proyecto (es decir, los dos volúmenes) se terminó el 6 de octubre 1506. Los volúmenes tienen enlaces idénticos. El presente trabajo tiene una signatura, probablemente del siglo XVII, "Lit A, sina ultimo Numo 2."; El volumen de Harvard tiene la misma inscripción, pero que termina "Numo 1". Los volúmenes, sin duda, permaneció en el monasterio hasta la disolución de los monasterios españoles en 1835.

(2) Los volúmenes todavía estaban juntos cuando la pequeña del siglo XIX monograma estampado marrón se añadió en la primera página de ambos volúmenes, y los dos volúmenes pertenecían a Eugen Gutman, de Berlín (cf. E. Gutman y O. von Falke, Die Kunstsammlung Gutman Eugen, Berlín, 1912, p. 2, no. 3).


(3) El volumen de Harvard, fue comprada por Philip Hofer en 1954 desde La Veille Russe, Nueva York, y el presente volumen fue adquirido por la Sra. MA Holmes.

(4) Venta en estas habitaciones, 10 de julio de 1967, muchos de 74 años, a Dawson, por un coleccionista privado, y por el descenso al actual propietario.

LITERATURA Y REFERENCIAS

la literatura

Sistema de iluminación y manuscritos caligráficos, una exposición celebrada en el Museo Fogg de Arte y Biblioteca Houghton, febrero 14-abril 1, 1955, 1955, p. 32, propiedad de la señora Holmes.

CATÁLOGO DE NOTA

texto

Estas son las lecturas del Evangelio para su uso en la Misa, con el temporal desde el primer domingo de Adviento (fol. 1r) a la 24 º Domingo después de Pentecostés, el santoral de San Andrés (fol. 90r) de Todos los Santos, y la dedicación de un Iglesia, y el común (fol. 108v) y la Oficina de los Muertos (fol. 124v) y otras misas.

iluminación

Entre 1501 y 1504, el monasterio de Guadalupe, vendió sus libros antiguos y que encargó un nuevo juego ", profusamente ilustrado, rico en color y posee una extraordinaria variedad de motivos ornamentales, entre las que la riqueza de la ornamentación entrelazado hace evidente la influencia mudéjar" ( JD Bordona, español Iluminación, II, 1930, pp 60-61;. cf también CG Villacampa, Grandezas de Guadalupe, 1924, y RS Wieck, La Baja Edad Media y Renacimiento manuscritos iluminados, 1350-1525, en la Biblioteca Houghton, 1983, pp 102-3, no. 50). El director artístico fue Fray Alonso de Cáceres. El presente trabajo está lleno de emblemas del monasterio, incluida una coronado 'M' o el monograma SM ('Santa María'), los lirios de la Anunciación, un león debajo de un sombrero de cardenal, según San Jerónimo, y las imágenes de los monjes jerónimos celebración del Corpus Christi (fol. 62v) y San Jerónimo se instruyéndoles (fol. 95v).

Los temas de las miniaturas son:

1, folio 1r, Cristo apuntando al sol y la luna y las estrellas, 85 mm. por 71 mm, a Cristo con una banderola "signa Erunt en exclusiva et luna y otros c / [Ellis]" (Lucas 21:25), sus discípulos de rodillas ante él, en un paisaje dentro de un portal de arquitectura;. borde completo, 296 mm. por 217


PROCEDENCIA

procedencia

(1) Escrito y sistema de iluminación para el Real Monasterio de Nuestra Señora de Guadalupe, fundada en 1340 para albergar una imagen milagrosa de la Virgen descubierta por un pastor local. En 1389 el monasterio fue entregado a la Orden jerónima por Juan I de Castilla, y se convirtió en la casa principal de esa orden en España. Enrique IV de Castilla fue enterrado allí en 1474. Fue aquí también que Colón hizo su primera presentación pública de acción de gracias por el descubrimiento de América en 1492.

El presente trabajo es el volumen compañero de la Universidad de Harvard, la Biblioteca Houghton, MS Typ 199H, que está escrito por el mismo escribano y pintados por el mismo iluminador. El volumen de Harvard comprende el Leccionario Epístola. Es firmado en su fol. 126r, "opus perfectum de Frutas por iohannem de Logrosán, a través muere octobris, Anno Domini Mo.d.vio", escrito por Johan de Logrosan, un pueblo a unos 12 kilómetros de Guadalupe, y todo el proyecto (es decir, los dos volúmenes) se terminó el 6 de octubre 1506. Los volúmenes tienen enlaces idénticos. El presente trabajo tiene una signatura, probablemente del siglo XVII, "Lit A, sina ultimo Numo 2."; El volumen de Harvard tiene la misma inscripción, pero que termina "Numo 1". Los volúmenes, sin duda, permaneció en el monasterio hasta la disolución de los monasterios españoles en 1835.

(2) Los volúmenes todavía estaban juntos cuando la pequeña del siglo XIX monograma estampado marrón se añadió en la primera página de ambos volúmenes, y los dos volúmenes pertenecían a Eugen Gutman, de Berlín (cf. E. Gutman y O. von Falke, Die Kunstsammlung Gutman Eugen, Berlín, 1912, p. 2, no. 3).

(3) El volumen de Harvard, fue comprada por Philip Hofer en 1954 desde La Veille Russe, Nueva York, y el presente volumen fue adquirido por la Sra. MA Holmes.

(4) Venta en estas habitaciones, 10 de julio de 1967, muchos de 74 años, a Dawson, por un coleccionista privado, y por el descenso al actual propietario.

LITERATURA Y REFERENCIAS

la literatura

Sistema de iluminación y manuscritos caligráficos, una exposición celebrada en el Museo Fogg de Arte y Biblioteca Houghton, febrero 14-abril 1, 1955, 1955, p. 32, propiedad de la señora Holmes.

CATÁLOGO DE NOTA

texto

Estas son las lecturas del Evangelio para su uso en la Misa, con el temporal desde el primer domingo de Adviento (fol. 1r) a la 24 º Domingo después de Pentecostés, el santoral de San Andrés (fol. 90r) de Todos los Santos, y la dedicación de un Iglesia, y el común (fol. 108v) y la Oficina de los Muertos (fol. 124v) y otras misas.

iluminación

Entre 1501 y 1504, el monasterio de Guadalupe, vendió sus libros antiguos y que encargó un nuevo juego ", profusamente ilustrado, rico en color y posee una extraordinaria variedad de motivos ornamentales, entre las que la riqueza de la ornamentación entrelazado hace evidente la influencia mudéjar" ( JD Bordona, español Iluminación, II, 1930, pp 60-61;. cf también CG Villacampa, Grandezas de Guadalupe, 1924, y RS Wieck, La Baja Edad Media y Renacimiento manuscritos iluminados, 1350-1525, en la Biblioteca Houghton, 1983, pp 102-3, no. 50). El director artístico fue Fray Alonso de Cáceres. El presente trabajo está lleno de emblemas del monasterio, incluida una coronado 'M' o el monograma SM ('Santa María'), los lirios de la Anunciación, un león debajo de un sombrero de cardenal, según San Jerónimo, y las imágenes de los monjes jerónimos celebración del Corpus Christi (fol. 62v) y San Jerónimo se instruyéndoles (fol. 95v).

Los temas de las miniaturas son:

1, folio 1r, Cristo apuntando al sol y la luna y las estrellas, 85 mm. por 71 mm, a Cristo con una banderola "signa Erunt en exclusiva et luna y otros c / [Ellis]" (Lucas 21:25), sus discípulos de rodillas ante él, en un paisaje dentro de un portal de arquitectura;. borde completo, 296 mm. por 217 mm., incluyendo los brazos de los Jerónimos en poder de tritones de hoja verde, y una corona "M", un caracol, una mariquita, una mariposa y un pavo real, y rosas, cardos, claveles, violetas y rosas.

2, folio 5r, El nacimiento de Cristo, 78 mm. por 74 mm., el Niño acostado en un paño en una ruina clásica, la Virgen y José de rodillas con tres ángeles, entre ellos la celebración de una banderola "Gloria en e [x] ce [Isis]", los pastores en su campo detrás, dentro de una puerta de enlace de arquitectura; borde completo, 297 mm. por 219 mm., incluyendo los brazos de los Jerónimos en poder de tritones de hoja verde, y una corona "M", un caracol, una mariposa y un pavo real, y rosas, cardos, una fresa, rosas, etc

3, folio 6r, La Adoración de los pastores, de 67 mm. por 73 mm., el Niño en un pesebre, la Virgen de rodillas con José a su lado, un pastor llevando un cordero, otro un conjunto de gaitas y un rosario de un tercero, situado en una ruina clásica con un paisaje detrás, dentro de un portal de arquitectura ; borde completo, 302 mm. por 222 mm., un rollo de la liquidación de la columna central "Gloria tibi Domine es qui nonatos de Virgine cum Patre Spiritu Sancto en senpit [er] na", la frontera como un monograma coronada 'M' con 'S. H. [María y Sanctus Jerónimo], un pájaro, un jarrón con claveles, etc

4, Folio 7r, la Lapidación de San Esteban, de 78 mm. . Por 73 mm, el santo de rodillas en oración, tres hombres recoger y tirar piedras, un gobernante con turbante a la derecha con dos asesores, en un paisaje dentro de un portal de arquitectura; borde completo, de 300 mm. por 219 mm., incluidas las flores, un pavo real y dos mariposas.

5, folio 7v, San Juan en Patmos, 87 mm. por 74 mm., el evangelista sentado en una roca con una pluma y una banderola "En [UM] Principio erat verbo et v [erbum er] a", un águila con una pencase en el pico, situado en un paisaje, la Virgen y el Niño que aparece en el cielo, todo dentro de un portal de arquitectura, la frontera completa, 301 mm. por 220 mm., incluyendo un águila sosteniendo un escudo de plata con las heridas de Cristo, flores, una grotesca y un búho.

6, folio 8r, La Masacre de los Inocentes, el 84 mm. por 74 mm, dos soldados con armadura roza a los bebés con la espada y una lanza, en protesta por las madres a cada lado, un funcionario del rey Herodes fuera un castillo a la derecha, encuentra en una puerta de enlace de arquitectura;. borde completo, 306 mm. por 228 mm., incluyendo flores y dos águilas.

7, folio 10v, La Adoración de los Magos, de 90 mm. por 77 mm, la Virgen y el Niño con José a la izquierda, un rey arrodillado, dos de pie, en un paisaje, una estrella en el cielo, dentro de un portal de arquitectura;. borde completo, de 305 mm. por 225 mm., incluyendo un camafeo de oro bas-de-la página de los reyes acercarse a la Virgen y el Niño, con flores y una grotesca.

8, Folio 53r, La Entrada en Jerusalén, 92 mm. . Por 79 mm, Cristo en un burro llevado adelante por sus apóstoles hacia una torre gótica de la izquierda, un hombre que se establece un manto a los pies del burro, los hombres jóvenes a un árbol tirando abajo las ramas; frontera completa en el fol. 53v, 300 mm. por 229 mm., cuatro de ellos grotescos.

9, folio 54v, La Última Cena, de 70 mm. por 75 mm, San Juan de dormir delante de Cristo;. borde completo, 306 mm. por 221 mm., entre ellos tres dragones.

10, folio 56r, La Resurrección, 69 mm. . Por 78 mm, Cristo que camina de la tumba, con un cartel de tres soldados yacen dormidos; borde completo, 303 mm. por 225 mm., entre ellos dos caracoles, un dragón y una mariposa.

11, folio 56v, la Cena en el camino a Emaús, de 66 mm. por 76 mm, el pan de Cristo de última hora y bendición, sentado a la mesa con dos discípulos vestidos de peregrinos. borde completo, 298 mm. por 224 mm., entre ellos dos caracoles y un león sentado.

12, folio 58r, Noli me tangere, de 90 mm. por 79 mm, María Magdalena con un frasco de ungüento de rodillas ante el Cristo resucitado en un jardín de flores cerrados;. frontera completa en el fol. 58v, 308 mm. por 224 mm., entre ellos dos mariposas y dragones de tres.

13, folio 66v, La Ascensión, el 82 mm. por 75 mm, la Virgen y los apóstoles reunidos en torno a una colina, los pies de Cristo desaparecer en el cielo;. borde completo, 301 mm. por 223 mm., como un caracol, una mariposa y un pájaro.

14, folio 68V, Pentecostés, 77 mm. por 74 mm, la Virgen en el centro, los apóstoles a cada lado, por encima de la Paloma Santo;. borde completo, 303 mm. por 218 mm., entre ellos dos monos y el monograma coronada 'MA'.

15, folio 61v, La Trinidad, de 82 mm. por 79 mm, el lado de Padre y el Hijo sentado al lado del otro, envuelto en el manto mismo, por encima de la Paloma Santo;. borde completo, 310 mm. por 227 mm., incluyendo una grotesca.

16, folio 62v, La Misa de Corpus Christi, 92 mm. por 77 mm, los monjes jerónimos de rodillas en oración en una iglesia de cuatro sacerdotes celebrar una cubierta sobre una custodia en el altar;. borde completo, de 300 mm. por 224 mm., como una mariposa, un pájaro y una grotesca.

17, folio 91r. La vocación de San Andrés, de 76 mm. por 75 mm, Cristo en la orilla de un lago llevándose la mano a dos pescadores en una barca;. borde completo, de 300 mm. por 218 mm., incluyendo un mono, un angelote, y un jarrón de azucenas.

18, folio 92V, La Presentación en el Templo, de 76 mm. . En 75 mm, la Virgen y José presentación del Niño en un altar, una multitud reunida en torno incluyendo a un hombre con una vela y una mujer con una cesta de palomas; borde completo, 303 mm. por 221 mm., incluyendo cuatro aves, caracoles, y dos dragones verdes.

19, folio 93V, los Santos Felipe y Santiago, de 76 mm. . Por 77 mm, los santos de pie juntos antes de un banco, una con la cruz y el libro, el otro con un club, una visión de un paisaje montañoso detrás; borde completo, 308 mm. por 223 mm., incluidos los cuatro dragones.

20, folio 95v, San Jerónimo, 77 mm. . En 75 mm, Jerónimo sentado en una mesa de lectura, sosteniendo la pata de león, y predicando a un grupo de monjes Jerónimos, situado en un clásico del interior; borde completo, 313 mm. por 213 mm., entre ellos tres pájaros y un escudo con un león debajo de un sombrero de cardenal.

21, folio 97r, La Natividad de San Juan Bautista, de 77 mm. . En 75 mm, Santa Isabel acostado en una cama con dosel, un fuego en un brasero a su lado, dos matronas con el bebé; borde completo, 303 mm. por 220 mm., como una mariquita, un caracol, una mariposa, y un búho.

22, folio 98v, San Pedro y San Pablo, 95 mm. por 77 mm, los santos sentados juntos en un banco, una con un libro y las llaves, el otro con una espada. borde completo, de 305 mm. por 229 mm., como un pájaro, un ciervo y dos grotescos.

23, folio 99R, La Visitación, 86 mm. . Por 76 mm, la Virgen y Santa Isabel, cada uno con los asistentes, se saludan; borde completo, 297 mm. por 224 mm., como un conejo, una grotesca y dos pavos reales.

24, folio 101v, La Llamada de Santiago, de 90 mm. . En 75 mm, Cristo caminando sobre la orilla de un lago de hablar con tres hombres en un bote; frontera completa, 307 mm. por 230 mm.

25, Folio 103 tervicies, La Asunción de la Virgen, 92 mm. . En 75 mm, la Virgen, con cuatro ángeles se eleva desde un sarcófago vacío de Dios del cielo, visto por los apóstoles a cada lado; borde completo, 308 mm. por 227 mm., entre ellos cuatro búhos.

26, folio 104V, La Natividad de la Virgen, 95 mm. . En 75 mm, Santa Ana en la cama, Joachim sentado a su lado, dos parteras lavar al bebé; borde completo, 302 mm. por 222 mm, incluyendo un árbol de Jesé, con dormida Jesse y 12 reyes en las ramas y el Ara Coeli;. página siguiente, fol. 105r, con la frontera completa, de 300 mm. por 225 mm., entre ellos tres querubines.

27, Folio 115R, Muchos mártires, 75 mm. por 77 mm, un rey la dirección de la decapitación de un grupo de tres hombres arrodillados;. borde completo, 292 mm. por 223 mm., entre ellos dos águilas (un picoteo de un conejo muerto) y un líder Wildman un camello hacia los brazos en un cartucho, con un león debajo de un sombrero de cardenal.

lunes, 14 de marzo de 2011

Estudio sobre Fibrodisplasia Osificante Progresiva

En el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (Instituto de Salud Carlos III, Madrid) se está llevando a cabo un estudio sobre la fibrodisplasia osificante progresiva (MIM ID= 135100). Solicitan a quien tenga conocimiento de algún paciente diagnosticado de esta enfermedad que se ponga en contacto con ellos en la dirección abajo indicada. Muchas gracias por su colaboración”.

Antonio Morales Piga
Jefe de Servicio de Proyectos Clínicos
Instituto de Investigación de Enfermedades Raras

Instituto de Salud Carlos III

Avda. Monforte de Lemos, 5; 28029 Madrid. España
TEL.: +34 91 8222023
amorales@isciii.es

VIENE DE geneticayenfermedadesrarassomamfyc



miércoles, 9 de marzo de 2011


interesante viaje en busca del pan de Deleitosa.en el Blog Memoria del Pan con varias fotos