(adaptado, en parte, a partir de: Kaplan & Shore Nature Medicine 17:. 420-421, 2011) La Osificación Heterotópica Endocondral (HEO en sus siglas en ingles), la formación de hueso en los tejidos blandos por un andamio cartilaginoso, puede llevar a la discapacidad catastrófica y una miseria humana enorme. Las condiciones que predisponen a la gama heterotópica osificación endocondral van desde la FOP a lesiones deportivas relativamente comunes, reemplazos totales de articulaciones, lesiones traumáticas del cerebro, derrames cerebrales, parálisis, heridas de guerra de alta velocidad, y la enfermedad cardíaca valvular en fase terminal. En cada una de estas condiciones, comunes o raras, la metamorfosis de tejido blando conectivo en el hueso heterotópico se produce por un proceso de osificación endocondral.
El proceso de HEO se asemeja al proceso por el cual se forma el esqueleto normal en el embrión, pero se diferencia por ser inducido a través de una activación inflamatoria. La inflamación conduce a la destrucción de los tejidos y la activación de las células madre mesénquima (tejido conectivo), que se diferenciran en un segundo esqueleto de hueso heterotópico. Los intentos de prevenir y tratar todas las formas de HEO ha sido frustrante, cuando no esquiva. Esteroides y medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos han producido resultados equívocos, muy probablemente porque los eventos inflamatorios que inician HEO puede no ser clínicamente aparentes hasta después de los pasos clave del proceso de inducción y ya se han completado. La radiación tiene aplicación limitada en algunas formas esporádicas de HEO, pero tiene unos efectos secundarios potenciales a largo plazo y ningún papel plausible en el tratamiento de la FOP. Además, la promesa de los inhibidores de moléculas pequeñas de transducción de señal de receptores BMP (como la clase de moléculas dorsomorphin) se encuentra actualmente limitada por la naturaleza no específica de los compuestos disponibles, su incapacidad para suprimir completamente HEO, el fenómeno de rebote que se produce tras el cese del uso en modelos animales, y una miríada de efectos desviados. Sin embargo, hay muchas promesas para el desarrollo de más inhibidores específicos de la clase de moléculas dorsomorphin que directamente se apuntan al hiperactivo receptor mutante de FOP, ACVR1/ALK2. Hay actualmente un intenso foco en esta área de investigación, pero las soluciones óptimas aún no están disponibles.
Ya en la década de 1980, los retinoides, que se utilizan para la tratamiento del acné, se sabe que causan defectos esqueléticos de nacimiento si se toman durante el embarazo debido a que interfieren con la formación del andamio de cartílaginoso en el que se construye el esqueleto embrionario. La idea de usar retinoides para tratar los brotes de FOP era simple y elegante: si los retinoides causaban defectos de nacimiento mediante la interrupción de la formación del andamio cartilaginoso del esqueleto normal, tal vez podría retrasar la formación del andamio cartilaginoso del heterotópico o segundo esqueleto de la FOP.
A mediados de la década de 1980, más de 20 años antes de que el gen de FOP fuera descubierto en nuestro laboratorio, el Dr. Michael Zasloff, entonces en los Institutos Nacionales de Salud, llevó a cabo un ensayo clínico de la isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico, Accutane), un retinoide de gran alcance, para la prevención y el tratamiento de la FOP. Zasloff y sus colegas publicaron los resultados del ensayo clínico de la isotretinoína FOP en 1998. Aunque los resultados del ensayo clínico fueron equívocos y los efectos secundarios de la isotretinoína a altas dosis generalmente intolerables, la idea de usar un retinoide para prevenir o tratar los brotes de FOP estaba muy por delante de su tiempo.
En los últimos 30 años, receptores nucleares de retinoides se han descubierto, y los agonistas específicos (moléculas que activan los subtipos específicos de receptores retinoides) que poseen una especificidad mucho mayor y muchos menos efectos secundarios que la isotretinoína han sido desarrollados.
En la edición de abril de 2011 de la revista Nature Medicine, el Dr. Maurizio Pacifici (receptor ex Cali Becas de Desarrollo), el Dr. Masahiro Iwamoto (autor principal) y sus colegas (recientemente de Thomas Jefferson Universidad de Filadelfia y ahora desde el Hospital de Niños de Filadelfia y el Departamento de Cirugía Ortopédica de la Universidad de Pensilvania Escuela de Medicina) ofrecen un enfoque novedoso para hacer descarrilar la osificación heterotópica, no antes de la inducción, sino más bien, después de que el proceso de construcción de un segundo esqueleto ha comenzado. Los autores se basan en trabajos anteriores del laboratorio de FOP, que el ácido retinoico es un veneno potente del esqueleto que puede ser explotado para interferir con el cartílago del andamio HEO antes de la temida fase terminal de desactivar la osificación heterotópica que se avecina.
En su estudio de referencia, los autores muestran que la etapa temprana condrogénica (produciendo cartílago) el andamio antes de hueso es exquisitamente sensibles a la efectos inhibidores del Receptor de Ácido Retinoico gamma (RARγ). Mediante el uso de compuestos que activen específicamente el receptor RARγ, los autores pueden apuntar de forma fundamental a las células del precartílago y cartílago que se derivan de las señales de inicio inflamatoria y que son utilizadas como andamiaje para formar hueso heterotópico maduro, algo así como la voladura de la tren fuera de control del HEO después de haber salido de la estación, pero antes de que llegue a su destino no deseado de la formación de hueso maduro.
Un estudio previo por el mismo grupo de investigación demostró que los compuestos que activan el Receptor del Ácido Retinoico alfa (RARa) inhiben la HEO, pero lo hacen de manera incompleta, al igual que la isotretinoína. Por el contrario, RARγ se expresa más específicamente en las células que forman el andamio del cartílago. Por lo tanto, los autores postulan que los agonistas RARγ posiblemente podría ser más eficaces en la inhibición de HEO.
En sus experimentos de ratón, los autores emplean un enfoque integral con células madre implantadas, la BMP inductora de HEO, y un ratón transgénico condicional que forma HEO semi-FOP y demostraron que RARγ agonistas pueden inhibir la HEO. Sorprendentemente, cuando los agonistas RARγ se detienen, no hay efectos rebote significativos, lo que indica que el efecto RARγ puede ser irreversible.
Es importante destacar que los autores muestran que esta clase de compuestos es eficaz en la inhibición de HEO en animales modelos durante una ventana de tratamiento amplio que incluye la pre-fase de cartílago de células madre mesenquimales (ver sección anterior), hasta, pero no incluyendo, la fase de formación ósea. Estos tentadores hallazgos sugieren que el éxito en la inhibición de la HEO en los pacientes puede ser posible incluso después de que la clínicamente esquiva fase de inducción se ha producido.
Lo más notable, los autores muestran que esta clase de compuestos en realidad puede redirigir las decisiones del destino celular en las células madre mesenquimales a un linaje no-hueso, una observación con implicaciones de amplio alcance para oncología del esqueleto, la biología vascular y la ingeniería de tejidos, y que se basa en el revolucionario descubrimientos de células madre que se describen en la sección anterior de este informe. Así, los antagonistas RARγ puede prevenir HEO por dos mecanismos celulares distintos: saboteando la formación del andamio pre-cartilaginoso y cartilaginoso una vez que el tren ha llegado al puente, y / o devolver el tren hacia la estación antes de que se haya alcanzado el puente.
En conjunto, los autores ofrecen un tour de force ( una proeza) en la identificación de una poderosa, clase compuestos disponible por vía oral que pueden prevenir HEO en modelos animales al inhibir el andamio del, cartílago y por el desvío de las células madre a un destino más benigno del tejido blando, evitando el efecto rebote visto en otras clases de medicamentos experimentales.
Notables hallazgos de los autores plantean intrigantes preguntas. Lo más importante, dado que la formación de hueso heterotópico requiere la participación de la ruta de señalización de BMP, ¿cómo podrían los compuestos agonistas RARγ afectar los HEO de un constitutivamente activo receptor BMP de tipo I como en la FOP, o en el modelo de ratón transgénico semiFOP en el que el receptor ACVR1/ ALK2 constitutivamente activo es condicionalmente activado por la inflamación? La respuesta se encuentra, al menos en parte, con un mecanismo inusual de la acción. Los autores muestran que los agonistas RARγ drástica e irreversiblemente apagan la regulación de la señalización de BMP, promoviendo la degradación de las moléculas en la carrera de relevos moleculares inmediatamente después de la hiperactividad del receptor de la FOP. Estas moléculas activadas, llamadas " Smads fosforilados específica de la ruta de la BMP ", son por lo tanto bloqueadas a la entrada en el núcleo de las células madre mesenquimales y principios células de cartílago, y por lo tanto impide la activación de la osificación heterotópica. Dr. Pacifici y sus colegas también especulan que otra importante ruta de señalización llamada ruta de señalización Wnt / b-catenina, conocida por inhibir la formación de cartílago, se activa por estos compuestos. Así, los agonistas RARγ probablemente bloquean el andamio cartilaginosa de osificación heterotópica de forma que comprenda las dos la inhibición de señalización BMP (que es hiperactiva en FOP) y estimulando la ruta de señalización Wnt / b-catenina (que es inhibitorio); ¡ sabotajes moleculares en su máxima expresión!
Las implicaciones terapéuticas de este trabajo para la prevención de HEO en las formas esporádicas más comunes, de la condición y en la FOP son enormes, pero aún quedan algunas advertencias clínica. En primer lugar, los agonistas RARγ, como las moléculas anteriormente utilizadas, causan defectos de nacimiento y su uso en mujeres en edad fértil deben ser monitorizados cuidadosamente. En segundo lugar, los autores muestran que los agonistas de RARγ esperan retrasar la formación de hueso endocondral durante la reparación de la fractura. Por lo tanto, estos agentes pueden tener una aplicación limitada en pacientes con fracturas de huesos largos, además de los propensos a lesiones osificación heterotópica (como los soldados heridos y civiles con múltiples lesiones traumáticas). En tercer lugar, el uso a largo plazo de estos compuestos pueden afectar negativamente a las placas de crecimiento cartilaginoso, y estudios adicionales en los ratones knock-in con la mutación clásica de FOP son necesarios antes de que los agonistas RARγ puedan ser considerados para el uso a largo plazo en los niños. Sin embargo, los agonistas RARγ están actualmente en ensayos clínicos para otras enfermedades, que puedan acelerar su aplicación a la FOP y otras condiciones HEO.
Es difícil encontrar efectivas dianas moleculares para enfermedades intratables. El éxito terapéutico del sabotaje de las altamente conservadoras rutas de señalización, como en la FOP, exige una planificación exquisita y buena suerte. Pacifici y sus colegas combinaron ambas en su elegante estudio. Identificaron agonistas RARγ como una clase de compuestos que inhiben profundamente el inductor BMP del andamio cartílaginoso de la FOP. La belleza de este enfoque es que no sólo en términos generales apuntan a las ruas de señalización de BMP en muchos tejidos en el cuerpo, sino que se dirige a un proceso patológico específico de la metamorfosis del tejido (formación andamio cartilaginoso) que requiere la ruta de señalización de la BMP para causar la enfermedades incapacitantes. Por lo tanto, tiene las características deseadas de la focalización de la base molecular de FOP en las mismas células que causan HEO, esperemos que con mínimo daño colateral. ¡Hablamos de una inesperada bola de voleibol volando hacia atrás a través del campo en dirección a la base! Los autores han identificado por lo tanto una nueva clase de compuestos de gran alcance para hacer descarrilar el andamio cartilaginosa de HEO en FOP. Sin el andamio del cartílago, no hay HEO en FOP. Con un poco de trabajo adicional, estos RAR compuestos irán entrando en ensayos clínicos para pacientes con FOP y otros, quienes están esperando desesperadamente en busca de respuestas clínicas.
Jeannie Peeper, la fundadora y Presidenta de la IFOPA afirmó en su carta anual, "Nuestra misión de encontrar un tratamiento y cura para FOP es nuestro motor y no vamos a parar hasta que nuestra misión se haya completado." Tan recientemente como hace algunos años, este grado de esperanza, no fue posible, debido a que el gen de FOP todavía no se había descubierto, y la base molecular de FOP era completamente desconocida. Hoy en día, estamos en una tierra diferente.
Este nuevo trabajo con agonistas RARγ proporciona un horizonte terapéutico emocionante e inesperado de la FOP que está siendo seguido con asiduidad. Otros compuestos, como la clase de las moléculas dorsomorphin, también se persigue con gran emoción. Podemos llegar el día en que, no uno, sino varios medicamentos se utilizaran para prevenir y tratar los brotes de FOP.
A pesar de que se tienen conocimientos nuevos e inesperados en el umbral de la investigación terapéutica, todavía nadie tiene el conocimiento para saber qué compuestos serán más efectivos y seguros. Como Banquo, dijo en el Acto I, Escena III de Macbeth, "Si podéis penetrar las semillas del tiempo y decir cuál crecerá y cuál no, habladme ahora a mí, que ni os suplico favores ni temo vuestro odio." Por ahora, estamos con valentía la búsqueda de estos nuevos descubrimientos a establecer tratamientos más eficaces y una cura para FOP.
Haga clic aquí para ver la versión en inglés(formato PDF)
![[Img #10166]](https://lh3.googleusercontent.com/blogger_img_proxy/AEn0k_uYxUrOaCDXEsm1ucQ08Hu9cubOraD8SzUxeJr2V7q0WcUt3ivPEjn1qOwKM658Jj13lDIxzaB9ajUAHkk2u-eenu7d4_BN8HrUXQsbWxg0My9p4ja1Iqj5wp3wPjhHghNmOcs=s0-d)
