Lecciones vitales siguen siendo extraídas de las más raras variantes de una de las condiciones más raras del mundo. Una enfermedad rara se define como aquella que afecta a menos de uno de cada 50.000 personas. FOP afecta a aproximadamente uno de cada dos millones de personas, por lo que es una de las más raras enfermedades en el mundo.
Aproximadamente el 98 por ciento de las personas con FOP tienen características clínicas clásicas de la enfermedad causada por la clásica mutación de FOP. Aproximadamente el 2 por ciento de las personas con FOP tienen grandes variantes clínicas y genéticas de la enfermedad. Frances Collins, MD, Ph.D., Director de los Institutos Nacionales de Salud, dijo: "Lo que aprendemos de trastornos raros a menudo tiene consecuencias profundas para nuestra comprensión de las condiciones más comunes." Llevado a su extremo, el más raro de los raros trastornos nos enseña aun más.
Las afecciones poco comunes dan una idea de causalidad y complejidad en los sistemas biológicos. La especificidad de las condiciones poco comunes a menudo permiten aislar a un factor genético causal en una red de regulación compleja, así identificando y definiendo la propia red. Esto es exactamente lo que sucedió con FOP. Tal visión es a menudo el catalizador para el analisis de la red de señalización que es tan importante para el diseño de terapias prometedoras, como con los compuestos semiDorsomorphin y los agonistas RARγ en FOP.
Las llaves para el armario son a menudo las llaves del reino. En otras palabras, la identificación de la causa de una enfermedad rara, a menudo desvela los misterios de otras más comunes. Y es más aún con la más rara de las variantes de la FOP. Los miembros de nuestra comunidad albergan estas excepcionalmente raras mutaciones genéticas que causan sus variaciones clínicas de la FOP, y estamos aprendiendo más acerca de ellas. Ellos nos dicen mucho sobre el receptor de FOP (el interruptor estropeado) que causa tantos estragos. Todas las personas con FOP tiene una mutación en el gen que codifica ACVR1/ALK2, el receptor de la FOP. Noventa y ocho por ciento de las personas con FOP albergan una mutación en el mismo lugar exacto en el gen ACVR1/ALK2. Sin embargo, el otro dos por ciento de los pacientes tienen mutaciones en diferentes lugares en ese mismo gen que nos enseña aún más. ¿Cómo las diferencias en los sitios de daño (mutación) se traducen en diferentes manifestaciones clínicas de la FOP? ¿Estos sitios de daño tienen algo en común, y si es así, ¿cuáles son? ¿Qué nos dicen acerca de cómo el interruptor roto provoca la formación de huesos no deseados, y cómo podemos usar ese conocimiento para solucionar o evitar esto?
Durante el año pasado, hemos estado estudiando tanto las características estructurales y los mecanismos moleculares detrás de las variaciones genéticas más raras y estamos aprendiendo mucho acerca de ellas. Este conocimiento se utiliza para trazar mapas más detallados y diagramas de los daños del receptor de FOP y sus piezas de trabajo, y para diseñar nuevos enfoques para atascos y en derivación del interruptor roto. Curiosamente, todo el daño suele ocurrir en una porción muy estrecha de el interruptor que controla el acceso para moléculas de señalización intermedias que determinan en última instancia (y en la FOP, alteran) el destino de las células. Cuanto más sabemos sobre el interruptor hiperactivo, su función, y los diversos sitios de los daños, más capaces seremos de cortar en el programa genético y apagarlo.
Estamos estudiando estas variaciones no sólo in vitro, si no también en vivo, en modelos animales que son fácilmente susceptibles a la manipulación genética, como la mosca de la fruta, el pez cebra, y el pollo. Estos sistemas de modelos tienen un valor incalculable en la rápida obtención de información funcional sobre las variaciones en el interruptor de la FOP.
Nuestros colegas y colaboradores en la Universidad de Pennsylvania (Drs. María Mullins y Bettina Mucha Le-), nuestros colegas de la Universidad de Brown, (Dres. Kristi Wharton y Viet Le), y nuestros colegas en el Instituto Max Planck para la Biología Molecular, y el Hospital Charité de Berlín (Dres. Petra Seemann y Julia Haupt), así como nuestro colega, el Dr. Jay Groppe en la Universidad de Baylor, y numerosos miembros de nuestro laboratorio base de FOP en la Universidad de Pensilvania contribuyen de forma decisiva a este esfuerzo continuo.
Aproximadamente el 98 por ciento de las personas con FOP tienen características clínicas clásicas de la enfermedad causada por la clásica mutación de FOP. Aproximadamente el 2 por ciento de las personas con FOP tienen grandes variantes clínicas y genéticas de la enfermedad. Frances Collins, MD, Ph.D., Director de los Institutos Nacionales de Salud, dijo: "Lo que aprendemos de trastornos raros a menudo tiene consecuencias profundas para nuestra comprensión de las condiciones más comunes." Llevado a su extremo, el más raro de los raros trastornos nos enseña aun más.
Las afecciones poco comunes dan una idea de causalidad y complejidad en los sistemas biológicos. La especificidad de las condiciones poco comunes a menudo permiten aislar a un factor genético causal en una red de regulación compleja, así identificando y definiendo la propia red. Esto es exactamente lo que sucedió con FOP. Tal visión es a menudo el catalizador para el analisis de la red de señalización que es tan importante para el diseño de terapias prometedoras, como con los compuestos semiDorsomorphin y los agonistas RARγ en FOP.
Las llaves para el armario son a menudo las llaves del reino. En otras palabras, la identificación de la causa de una enfermedad rara, a menudo desvela los misterios de otras más comunes. Y es más aún con la más rara de las variantes de la FOP. Los miembros de nuestra comunidad albergan estas excepcionalmente raras mutaciones genéticas que causan sus variaciones clínicas de la FOP, y estamos aprendiendo más acerca de ellas. Ellos nos dicen mucho sobre el receptor de FOP (el interruptor estropeado) que causa tantos estragos. Todas las personas con FOP tiene una mutación en el gen que codifica ACVR1/ALK2, el receptor de la FOP. Noventa y ocho por ciento de las personas con FOP albergan una mutación en el mismo lugar exacto en el gen ACVR1/ALK2. Sin embargo, el otro dos por ciento de los pacientes tienen mutaciones en diferentes lugares en ese mismo gen que nos enseña aún más. ¿Cómo las diferencias en los sitios de daño (mutación) se traducen en diferentes manifestaciones clínicas de la FOP? ¿Estos sitios de daño tienen algo en común, y si es así, ¿cuáles son? ¿Qué nos dicen acerca de cómo el interruptor roto provoca la formación de huesos no deseados, y cómo podemos usar ese conocimiento para solucionar o evitar esto?
Durante el año pasado, hemos estado estudiando tanto las características estructurales y los mecanismos moleculares detrás de las variaciones genéticas más raras y estamos aprendiendo mucho acerca de ellas. Este conocimiento se utiliza para trazar mapas más detallados y diagramas de los daños del receptor de FOP y sus piezas de trabajo, y para diseñar nuevos enfoques para atascos y en derivación del interruptor roto. Curiosamente, todo el daño suele ocurrir en una porción muy estrecha de el interruptor que controla el acceso para moléculas de señalización intermedias que determinan en última instancia (y en la FOP, alteran) el destino de las células. Cuanto más sabemos sobre el interruptor hiperactivo, su función, y los diversos sitios de los daños, más capaces seremos de cortar en el programa genético y apagarlo.
Estamos estudiando estas variaciones no sólo in vitro, si no también en vivo, en modelos animales que son fácilmente susceptibles a la manipulación genética, como la mosca de la fruta, el pez cebra, y el pollo. Estos sistemas de modelos tienen un valor incalculable en la rápida obtención de información funcional sobre las variaciones en el interruptor de la FOP.
Nuestros colegas y colaboradores en la Universidad de Pennsylvania (Drs. María Mullins y Bettina Mucha Le-), nuestros colegas de la Universidad de Brown, (Dres. Kristi Wharton y Viet Le), y nuestros colegas en el Instituto Max Planck para la Biología Molecular, y el Hospital Charité de Berlín (Dres. Petra Seemann y Julia Haupt), así como nuestro colega, el Dr. Jay Groppe en la Universidad de Baylor, y numerosos miembros de nuestro laboratorio base de FOP en la Universidad de Pensilvania contribuyen de forma decisiva a este esfuerzo continuo.
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