Exposición Deleitosa, 60 años después

Desde el 31 de julio a las 13 horas al 31 de Agosto,la Exposición Fotografica "Deleitosa 60 años Después" de Lucas Garra, después de ser expuesta en las principales ciudades de Extremadura, Badajoz Cáceres, etc.se expone ahora en Deleitosa, donde el artista Lucas Garra realizó el trabajo Fotográfico que se ofrece y que ha sido galardonado con el primer premio en al modalidad de prensa gráfica de la XV edición de los Premios que cada año convoca el Consejo Asesor de RTVE.


ver varias fotos en:
http://digitalextremadura.com/not/11571/exposicion_deleitosa_60_anyos_despues_2008-2010_en_la_propia_localidad_del_norte_extremenyo/

Sobre la refineria en Tierra de Barros

Alfonso Gallardo, amigo de Juan Carlos Rodríguez Ibarra, tío de su eterno vicepresidente Francisco Fuentes Gallardo y propietario de El Correo de Andalucía, dañaría al Parque Nacional de Doñana. Además, también ve riesgos en el dragado del río Guadalquivir y el cultivo de la fresa.

Una misión internacional formada por representantes de la Unesco, UICN (Unión Internacional para la Conservación de la Naturaleza) y del convenio Ramsar de protección de los humedales visitó Doñana en enero y ahora ha concluido su informe. Aunque cree que el estado de conservación del paraje es satisfactorio, recomienda que se examine en 2013 si estaría justificado inscribir a Doñana en la "lista del Patrimonio Mundial en Peligro"

NOTICIA

24 horas de Deleitosa cartel

Cartel de 24 horas del futbol sala, con logos de Empresas locales

http://www.xn--araueloactivo-kkb.es/2011/06/23/24-horas-de-deleitosa/cartel-deleitosa/

Clarito que significa la quiebra de un pais

Si Grecia, Portugal, Irlanda o España presentan suspensión de pagos (default puro y duro, sin rescate parcial) lo siguiente será, necesariamente, salirse de la moneda única. Es un escenario nuevo que afectaría a todo el país. Estos serían las principales consecuencias.

Efectos inmediatos

1.- Devaluación de la moneda

El euro desparecería para dejar lugar a un nuevo dracma, una nueva peseta o un nuevo escudo. Las nuevas monedas nacerían devaluadas con respecto a otras divisas como el euro o el dólar, lo que provocaría:

- Exportaciones más competitivas: en el extranjero harían falta menos euros (o dólares) para comprar productos. Un efecto similar se produciría en el turismo.

- Importaciones más caras: los productos importados serían más caros. Como Grecia, Portugal o España importan prácticamente todo el petróleo y el gas que consumen, la energía y el transporte se dispararían de precio.

- ¿Inflación?: no necesariamente tiene que darse un escenario inflacionista. Dependería de los tipos de interés que fijase la banca central.

- Deudas: pagar las deudas sería más costoso, ya que muchas se mantendrían nominadas en euros. Los deudores tendrían que comprar euros revaluados para amortizar sus deudas.

2.- Tipos de interés

Los tipos de interés tendrían que subir forzosamente para evitar una espiral inflacionaria y para tratar de moderar la fuga de capitales.

- Financiación: la banca restringiría severamente el crédito, ya que estaría más condicionada a la financiación externa que compensase la falta de ahorro interno. Con el dinero más caro, de más difícil acceso y con más riesgo en las operaciones crediticias los intereses crecerían para familias y empresas.

- Estado: el Gobierno tendría problemas serios para financiarse en los mercados de deuda soberana.

- Acreedores: la banca tendría que pagar sus deudas en los mercados internacionales en euros, esto ocasionaría que exigiesen, a su vez, que sus deudores hiciesen lo propio. Se daría, pues, un riesgo altísimo de morosidad generalizada.

- Deudores: las familias y las empresas se encontrarían ante un panorama realmente negro. Recibirían sus ingresos en la nueva moneda, pero habrían de pagar sus deudas antiguas en euros.

Impactos Directos

1.- Empresas

El número de quiebras aumentaría.

- Aumento de costes: la devaluación provocaría la subida de los precios de los productos importados, con especial incidencia en el petróleo.

- Exportación: las empresas exportadoras serían las únicas que obtendrían ingresos en divisas. Podrían aumentar sus ventas.

- Mercado interno: las empresas que viven del mercado interno experimentarían grandes dificultades.

- Deudas: los tenedores de deudas nominadas en euros tendrían mayores problemas para pagarlas.

2.- Banca

La banca podría colapsar.

- Acreedores: la banca vive de financiación exterior para conceder crédito en el interior. La salida del euro significaría el fin del acceso fácil a la financiación exterior, por lo que muchos acreedores exigirían amortizaciones más rápidas y en euros.

- Morosidad: los bancos verían aumentar sus índices de morosidad.

- Fuga de capitales: como se está viendo en Grecia, aquél que tiene ahorros trata de ponerlos a salvo, en euros, en el extranjero. En el caso de una salida del euro esta fuga se intensificaría.

3.- Familias

Muchas familias entrarían en situación de insolvencia.

- Desempleo: con la quiebra de empresas el desempleo aumentaría considerablemente.

- Ingresos: las familias verían sus ingresos reales seriamente menguados a causa de la devaluación. Tendrían, además, que pagar muchas de sus deudas en euros.

- Poder de compra: el poder de compra se vería muy afectado. Los productos importados serían más caros y apenas podría veranearse fuera.

4.- Gobierno

El déficit público sería aún mayor.

- Gastos: el Gobierno tendría que gastar más en subsidios. Si quiere evitar un estallido inflacionario el banco central del país tendría que subir los tipos para financiar la deuda.

- Ingresos: disminuirían drásticamente. Más desempleo significa menos recaudación fiscal en todos los ámbitos (IRPF, Sociedades, indirectos...)

ORIGINAL

Agradecimientos de los Autores de XX Informe Anual de la FOP

Muchas gracias

Todos nosotros en el centro de laboratorio de FOP en Filadelfia, y en los laboratorios colaboradores alrededor del mundo estamos muy orgullosos de ser parte de esta misión, y estamos enormemente agradecidos a los que apoyan este esfuerzo de investigación fundamental:

• La Asociación Internacional FOP (IFOPA)
• El Centro de Investigación en FOP y Desordenes Relacionados
• Los Institutos Nacionales de Salud (El Pueblo de los Estados Unidos de América)
• La Fundación Familia de Cali para la Investigación de FOP
• La Fundación Familia Weldon para la Investigación de FOP
• El Isaac y Rose Nassau Cátedra de Medicina Molecular Ortopédica
• La Fundación Rita Allen
• El Roemex y Becas de Investigación en FOP Grampian
• La Asociación de Pierre-Yves (Francia)
• El FOPeV (Alemania)
• Las familias FOP canadienses y amigos de la red
• Un donante anónimo y generoso de Caldwell, Nueva Jersey
• El Pueblo de Santa María (17 años de servicio extraordinario)

Y los muchos individuos, familias, amigos y comunidades en todo el mundo que contribuyen con generosidad e incansablemente al esfuerzo FOP
Gracias, como siempre, por su continuo apoyo generoso y sincero a esta misión vital y urgente

Dado que este blogger es Bellotero quiero incluir en este agradecimiento. el mío personal a otras asociaciones e instituciones que colaboran con escasos medios pero mucha voluntad en esta investigación para encontrar una cura o/y tratamiento de la FOP.

A.E.F.O.P.: Asociación Española de Fibrodisplasia Osificante Progresiva: http://aefop4.blogspot.com/

FEDER: Federación Española de Enfermedades Raras: http://www.enfermedades-raras.org/

INSCIII: Instituto de Salud Carlos III: http://www.isciii.es/htdocs/index.jsp

Y desde Argentina:

Fundación FOP : http://www.fundacionfop.org.ar/

FOP: Todo el mundo puede ayudar

Los pacientes, familias, amigos, incluso los visitantes ocasionales al laboratorio FOP preguntan: "¿Qué puedo hacer para ayudar?" La respuesta es simple. "Cualquier cosa que pueda." La investigación de FOP es intensiva en mano de obra, con mucho tiempo, y costosa, llena de destellos de esperanza y de la niebla de la frustración. Un enemigo formidable como FOP requiere de un equipo adversario formidable, y el trabajo en equipo necesita recursos. Cuando se hacen descubrimientos fecundos y la ignorancia se extingue, la niebla comienza a levantarse. Las cumbres y los caminos entre ellos se vuelven claros.
El Nuevo conocimiento es un potente faro que ilumina los caminos por delante y los cambios del mundo como nada más puede hacerlo. La sensación de logro para todos los que contribuyen a este esfuerzo ofrece el cumplimiento y la garantía de que han aportado algo importante y perdurable a los demás seres humanos para las generaciones venideras.

Cuando la investigación moderna de FOP comenzó hace 20 años en un pequeño laboratorio en la Universidad de Pensilvania, había poco conocimiento básico acerca de esta terrible enfermedad, y pocas esperanzas fuera de un pequeño círculo interior de los creyentes que en su corazón sabían que algo se podría hacer para cambiarla. Esperanza que prevaleció, esperanza alimentada por la fe y compromiso de los individuos y las familias que han sostenido un equipo dedicado a marcar la diferencia.
Con los años, en que el equipo ha crecido y ampliado, y su alcance se extiende ahora por todo el mundo. A través de un esfuerzo sostenido en el centro de laboratorio de FOP, en el Centro de Investigación en FOP y Trastornos Relacionados en Filadelfia, y en los laboratorios satélite de todo el mundo, la investigación está erradicando la ignorancia asfixiante que prevalecía hace apenas dos décadas. Barrera tras barrera están bajando, y los objetivo alcanzables ahora a su alcance. La investigación FOP es realmente muy prometedora en prevención, tratamiento, y la cura de la FOP. Ya no es un sueño imaginario.

Necesitamos su ayuda ahora más que nunca para hacer esto una realidad. El comentario que se oye a menudo, "nos llaman cuando haya un tratamiento o una cura," es una opción, pero no una que nos lleve hasta allí. Cada paciente y cada familia tiene una participación en este esfuerzo. Necesitamos su ayuda para llegar allí: las ventas de pasteles, cenas de Burns, bailes y bingo; parrilladas de pollo y cenas de espagueti, ventas de garaje y subastas silenciosas; ferias del país y conciertos a beneficio en el Metropolitan Opera, rifas y rodeos, las ventas de tarjetas navideñas y colchas bordadas, carreras y concursos de pesca en el hielo, las presentaciones de música de cámara y conciertos de rock duro, concursos de caballos de arado y nada competitivo, torneos de golf y los partidos de bolos, eventos de degustación de vinos y puestos de limonada en las esquinas de calles muy transitadas. Ninguna idea o esfuerzo es demasiado pequeño o demasiado extravagante para ayudar. Un centavo FOP por cada galón de gasolina nos ha llevado millas. La polio fue curada con monedas de diez centavos y dólares, por lo que también lo harán con la FOP. La meta es el lugar. No podemos darnos el lujo de descansar. Todo el mundo puede ayudar.

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Nuestro equipo de FOP: El factor humano

Un equipo de colegas muy dedicado, colaboradores, asesores, investigadores, los médicos, becarios de postdoctorado, alumnos candidatos a doctorado, estudiantes universitarios, estudiantes de secundaria , técnicos, asistentes, secretarias y voluntarios contribuyen cada día a la misión de descifrar la causa de FOP y la utilización de este conocimiento para desarrollar prevenciones, tratamientos, y una cura para la FOP. Estas son las personas que hacen la investigación que nos transporta de una cumbre a otra. Estas son las personas que batean home runs y persiguen bolas voleibol en los terrenos exteriores. Su imágenes se encuentran en las páginas de la version original (MIRA SUS FOTOS), aqui estan sus nombres indeleblemente vinculados con estos logros y descubrimientos. Les rendimos homenaje por su servicio y compromiso con la causa de FOP, y estamos orgullosos de ellos.



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Resumen de lo hecho en el 2010 sobre la FOP

FOP: La Palabra escrita - 2010

En 2010, las publicaciones sobre FOP aparecieron en importantes revistas como: la revista Nature Medicine, la revista Nature Reviews Reumatología, The Journal of Bone & Mineral Research, The Journal of Bone & Joint Surgery, Métodos en enzimología y hueso y Desarrollo.

El 1 de enero de 2011, el clásico artículo en Nature Genetics (abril de 2006) que describe el descubrimiento del gen FOP ha sido citada en 168 publicaciones científicas de las más importantes. La tan esperada, actualizada y revisada cuarta edición de El Manejo en la Medicina de Fibrodisplasia Osificante Progresiva: Consideraciones para el tratamiento actual (Directrices de FOP) está publicado en el sitio web de IFOPA, en breve con vuestra ayuda en Español.

FOP: La Palabra Hablada – 2010

Durante 2010, nos sentimos orgullosos de presentar las principales conferencias de FOP en :

• Sociedad Americana de Investigación Ósea y Mineral; Toronto, Canadá
• Reunión Anual de Avances en el metabolismo mineral; Snowmass, Colorado
• Reunión Anual de la FOPeV; Valbuena, Alemania
• Reunión Anual de Italia FOP; Verbania, Italia
• Conferencia de Investigación Gordon en Trastornos musculoesqueléticos. Biología; Andover, New Hampshire
• Conferencia Internacional sobre Las proteínas morfogenéticas óseas, Lovaina, Bélgica
• Conferencia Internacional sobre la Química y Biología de tejidos mineralizados, Carefree, Arizona
• Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, Maryland
• El Instituto Novartis de Investigación Biomédica, de Basilea, Suiza
• Sociedad Reumatismo, Filadelfia, Filadelfia Pennsylvania
• Universidad de Alabama en Birmingham, Birmingham, Alabama
• Universidad de California, Los Ángeles (UCLA), Los Ángeles, California
• Universidad de Delaware, Wilmington, Delaware Universidad de Pennsylvania, Filadelfia, Pensilvania

Durante 2010, tuvimos el honor de presentar aspectos más destacados de la investigación en FOP en reuniones familiares FOP a nivel local, regional, nacional e internacional:

• Livingston, Nueva Jersey la ciudad de Nueva York, Nueva York
• Orlando, Florida
• Filadelfia, Pennsylvania
• Sausalito, California
• Valbuena, Alemania
• Verbania, Italia
• Wilmington, Delaware

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La escritura de la FOP...5 años mas de ayudas

Cada enfermedad tiene una firma, o al menos una letra característica. Estas características moleculares y bioquímicas, llamadas biomarcadores, son indicadores de la evolución de la enfermedad y la actividad y puede cambiar con una respuesta farmacológica a una intervención como una medicina preventiva o el tratamiento. La oportunidad de identificar biomarcadores de reguladores geneticos e inductores de la inflamación de la osificación heterotópica es ahora posible dado el reciente desarrollo de modelos animales que de una foma reproducible forman hueso heterotópico en una manera previsible semiFOP. A finales de 2010, comenzó a trabajar para identificar biomarcadores de la actividad de la enfermedad FOP.
Tales biomarcadores serán muy valiosos en la evaluación de la eficacia en el desarrollo de medicamentos y en la vigilancia de los medicamentos en los ensayos clínicos futuros.

La Prestigiosa Subvención del NIH se prorroga por cinco años La subvención del NIH, "las bases celulares y moleculares de las lesiones de FOP," fue revisada favorablemente y renovada por cinco años (2010-2015). Los objetivos competentes para la renovación son el investigar las condiciones microambientales celulares y que inducen la formación de lesiones de FOP. Los revisores señalaron que la aplicación de las directrices, " preguntas significativamente importantes en la medicina regenerativa. El éxito en la realización del proyecto puede proporcionar nueva información importante sobre los mecanismos de osificación heterotópica que serán de utilidad en el desarrollo de una prevención eficaz para debilitar hueso heterotópico."
Los revisores también anotaron, "Esta aplicación es de un grupo que descubrió la causa genética de FOP, publicado en Nature Genetics en 2006. Este fue un gran avance en la comprensión de esta enfermedad rara y devastadora. Esta nueva aplicación es una estrategia cuidadosamente diseñada para explotar el descubrimiento más importante que ACVR1/ALK2 es el gen que causa FOP con experimentos diseñados para identificar a los actores clave (tipos de células, moléculas y señales internas de la célula) que se combinan para provocar un brote de FOP a causa de la disminución del nivel de activación de los receptores BMP. El trabajo actual se centra en determinar cómo el microambiente tisular, factores de crecimiento específicamente inflamatorios, hipoxia tisular, y tejidos específicos de las células madre estimulan el desarrollo de las lesiones durante los brotes. Los objetivos específicos son nuevos y bien diseñados, y el enfoque general es visionario. El entorno de la Universidad de la Escuela de Medicina de Pensilvania es excelente para la realización de un proyecto de esta naturaleza, ya que es el laboratorio de referencia en el mundo para este trabajo.
Los investigadores principales son la autoridad mundial sobre la FOP, clínica y científicamente. Este es un excelente equipo de investigación probado. Sus predicciones y estrategia pasada han demostrado ser perspicaz, muy productiva, y han avanzado enormemente el campo. Esta nueva propuesta promete más por venir. Además, se han reunido un impresionante despliegue de colaboradores expertos para ayudar a cumplir los objetivos y traducir los hallazgos en la práctica clínica. "
Durante 2010, se realizaron importantes descubrimientos en las tres áreas principales de esta nueva propuesta (desencadenantes inmunológicos, la respuestas de las células, y factores micro ambientales). Estos hallazgos serán publicados en las periódicas revistas y se resumirán en los futuros informes anuales.

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Las llaves de armario son las llaves para el Reino

Lecciones vitales siguen siendo extraídas de las más raras variantes de una de las condiciones más raras del mundo. Una enfermedad rara se define como aquella que afecta a menos de uno de cada 50.000 personas. FOP afecta a aproximadamente uno de cada dos millones de personas, por lo que es una de las más raras enfermedades en el mundo.
Aproximadamente el 98 por ciento de las personas con FOP tienen características clínicas clásicas de la enfermedad causada por la clásica mutación de FOP. Aproximadamente el 2 por ciento de las personas con FOP tienen grandes variantes clínicas y genéticas de la enfermedad. Frances Collins, MD, Ph.D., Director de los Institutos Nacionales de Salud, dijo: "Lo que aprendemos de trastornos raros a menudo tiene consecuencias profundas para nuestra comprensión de las condiciones más comunes." Llevado a su extremo, el más raro de los raros trastornos nos enseña aun más.

Las afecciones poco comunes dan una idea de causalidad y complejidad en los sistemas biológicos. La especificidad de las condiciones poco comunes a menudo permiten aislar a un factor genético causal en una red de regulación compleja, así identificando y definiendo la propia red. Esto es exactamente lo que sucedió con FOP. Tal visión es a menudo el catalizador para el analisis de la red de señalización que es tan importante para el diseño de terapias prometedoras, como con los compuestos semiDorsomorphin y los agonistas RARγ en FOP.
Las llaves para el armario son a menudo las llaves del reino. En otras palabras, la identificación de la causa de una enfermedad rara, a menudo desvela los misterios de otras más comunes. Y es más aún con la más rara de las variantes de la FOP. Los miembros de nuestra comunidad albergan estas excepcionalmente raras mutaciones genéticas que causan sus variaciones clínicas de la FOP, y estamos aprendiendo más acerca de ellas. Ellos nos dicen mucho sobre el receptor de FOP (el interruptor estropeado) que causa tantos estragos. Todas las personas con FOP tiene una mutación en el gen que codifica ACVR1/ALK2, el receptor de la FOP. Noventa y ocho por ciento de las personas con FOP albergan una mutación en el mismo lugar exacto en el gen ACVR1/ALK2. Sin embargo, el otro dos por ciento de los pacientes tienen mutaciones en diferentes lugares en ese mismo gen que nos enseña aún más. ¿Cómo las diferencias en los sitios de daño (mutación) se traducen en diferentes manifestaciones clínicas de la FOP? ¿Estos sitios de daño tienen algo en común, y si es así, ¿cuáles son? ¿Qué nos dicen acerca de cómo el interruptor roto provoca la formación de huesos no deseados, y cómo podemos usar ese conocimiento para solucionar o evitar esto?
Durante el año pasado, hemos estado estudiando tanto las características estructurales y los mecanismos moleculares detrás de las variaciones genéticas más raras y estamos aprendiendo mucho acerca de ellas. Este conocimiento se utiliza para trazar mapas más detallados y diagramas de los daños del receptor de FOP y sus piezas de trabajo, y para diseñar nuevos enfoques para atascos y en derivación del interruptor roto. Curiosamente, todo el daño suele ocurrir en una porción muy estrecha de el interruptor que controla el acceso para moléculas de señalización intermedias que determinan en última instancia (y en la FOP, alteran) el destino de las células. Cuanto más sabemos sobre el interruptor hiperactivo, su función, y los diversos sitios de los daños, más capaces seremos de cortar en el programa genético y apagarlo.
Estamos estudiando estas variaciones no sólo in vitro, si no también en vivo, en modelos animales que son fácilmente susceptibles a la manipulación genética, como la mosca de la fruta, el pez cebra, y el pollo. Estos sistemas de modelos tienen un valor incalculable en la rápida obtención de información funcional sobre las variaciones en el interruptor de la FOP.
Nuestros colegas y colaboradores en la Universidad de Pennsylvania (Drs. María Mullins y Bettina Mucha Le-), nuestros colegas de la Universidad de Brown, (Dres. Kristi Wharton y Viet Le), y nuestros colegas en el Instituto Max Planck para la Biología Molecular, y el Hospital Charité de Berlín (Dres. Petra Seemann y Julia Haupt), así como nuestro colega, el Dr. Jay Groppe en la Universidad de Baylor, y numerosos miembros de nuestro laboratorio base de FOP en la Universidad de Pensilvania contribuyen de forma decisiva a este esfuerzo continuo.

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Los viajes de Gulliver en el receptor de FOP

Los pacientes con FOP tienen una mutación en el gen que produce un receptor (ACVR1/ALK2) de BMPs. El receptor es una proteína en la membrana de las células. La parte del receptor que está fuera de la célula es reconocido por BMPs producido en las proximidades de las células (a menudo como resultado de los procesos de desarrollo altamente regulado en el embrión o como resultado de una lesión después del nacimiento), la parte del receptor que está dentro de la célula envía señales al núcleo, o centro de control de la celula, cuando las BMP activan el receptor. Cuando BMPs no estan alrededor, una proteína de bloqueo de seguridad, llamada FKBP12 (o FKBP1A) se une a la parte interior del receptor, manteniendo en silencio o "apagado". En FOP, la mutación específica que afecta el receptor de ACVR1 / ALK2 impide el bloqueo de seguridad de la unión de la proteína FKBP12 de forma correcta, por lo tanto permitiendo que el receptor pase a estar activado o "on" cuando debería estar inactivo o "apagado". Además, cuando las BMPs se unen a los receptores dañados, la señalización es aún más reforzada, lo que provoca la formación de cartílago renegado y el hueso de un brote de FOP.

En 2010, seguía habiendo sorpresas a cada paso del extraño mundo subatómico de la mutación del receptor de la FOP. Los estudios realizados por el Dr. J. Groppe y sus colegas de la Universidad de Baylor revelaron una gran variedad de escenarios de activación extraños y maniobras Rube Goldberg del receptor dañado. Los datos de rayos-X y otros estudios de cristalografía en experimentos in vitro están siendo analizados. La atención se centra en los factores internos dentro de la mutación del receptor de la FOP, así como los factores externos y las proteínas asociadas que interactúan con el receptor, y en última instancia conducirán a una pérdida de la auto-inhibición y dar entrada a la alteración de la osificación heterotópica. El análisis detallado de estos hallazgos fascinantes se publicará en 2011.

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FOP del plátano pasado

Las larvas de mosca de la fruta viven y prosperan en los plátanos podridos, un fuente natural de alimento para un tipo muy especial de un modelo animal de FOP. El profesor Kristi Wharton del Departamento de Biología Molecular en la Universidad Brown, y sus estudiantes graduados continúan haciendo importantes avances en el desarrollo del modelo animal de FOP, mediante la mosca de la fruta (Drosophila) como organismo modelo. Dr. Wharton describe esto en un informe reciente: "La fundación de un Centro de Desarrollo de FOP nos ha permitido avanzar considerablemente en nuestros esfuerzos para desentrañar los mecanismos moleculares responsables de la FOP. Estos estudios aumentan la probabilidad de encontrar un tratamiento para pacientes con FOP. Mientras que las células de la Drosophila o mosca de la fruta no ha produccido hueso, las células de ruta de comunicación BMP que indican a las células específicas de los vertebrados a iniciar la síntesis de hueso heterotópico estan completamente conservadas en la moscas de la fruta. De hecho, muchas de las proteínas que ahora reconocemos como fundamental para la señalización de BMP en los seres humanos fueron identificados por primera vez en moscas de la fruta.
La belleza del sistema de modelo de Drosophila es que podemos estudiar, en cuestión de semanas, procesos que pueden tardar meses o años en ratones o humanos. Además, podemos manipular los genes y las condiciones fisiológicas de moscas de la fruta con bastante facilidad. Esto nos permite evaluar las consecuencias de las mutaciones genéticas diferentes o cambios en la fisiología de un organismo entero. Esto es fundamental porque en la vida de la células de la mosca estan en su contexto anatómica y fisiológicamente normal y así, seguir recibiendo otras señales o información que pueda modificar las manipulaciones que hemos inducido - algo que no ocurriría si se estaban examinando las células individuales creciendo en una placa de cultivo.
Además, el hecho de que podamos examinar muchas moscas de diferentes frutas nos permite asegurarnos de que nuestros resultados y conclusiones son estadísticamente significativos y válidos.

En concreto, moscas de la fruta tienen un receptor ACVR1/ALK2 del BMP tipo I (casi idéntica a la que se encuentra mutado en FOP) llamado saxofón (o Sax, para abreviar). Otros estudios de nuestro laboratorio han demostrado que Sax es un receptor inusual que cuando actúa en solitario, bloquea la señalización de BMP, pero cuando se encuentra en conjunto con otro tipo de receptores BMP tipo 1, puede convertirse en una fuerte señal de BMP. Ahora hemos descubierto que ACVR1/ALK2 se comporta de manera similar. Se puede tanto antagonizar la señalización como facilitar la señalización. Las mutaciones que dañan el receptor ACVR1/ALK2 en pacientes con FOP parecen hacer de receptor de la señal cuando no debería ser señalado. Nuestro hallazgo de que ACVR1/ALK2 tipo salvaje tiene dos funciones, mientras que el receptor ACVR1/ALK2 mutado en FOP parece tener sólo una (hiperactiva) puede explicar un aspecto vital del mecanismo de la FOP. También es muy interesante porque una vez que entendemos cómo la función antagónica de ACVR1/ALK2 se pierde en la FOP, es posible que podamos encontrar la manera de recuperar ese comportamiento o encontrar la manera de alterar las moléculas en la cascada de señalización intermedia que bloquean las consecuencias de la receptor hiperactivo. Nuestros estudios recientes también indican que podemos utilizar el sistema de Drosophila con confianza para identificar los factores y condiciones que provocan la hiperactividad de señalización asociadas a los brotes de FOP. Este trabajo complementa muy bien el trabajo realizado en el centro de laboratorio de FOP, y proporcionará una gran profundidad a la comprensión de este proceso para el beneficio de los pacientes con FOP. "

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Pollos con FOP

El laboratorio del Dr. Petra Seemann en Berlín se dedica a la identificación de los mecanismos de la enfermedad de la FOP y otros trastornos óseos que están asociados con la señalización de BMP desregulada, utilizando el pollo como un sistema modelo. Por sobreexpresión del receptor de la FOP en embriones de pollo, el doctor Seemann y sus colegas siguen los efectos de la mutación de FOP en el desarrollo embrionario y diferenciación celular. En la actualidad, el equipo del Dr. Seemann está investigando los efectos de la FOP en células del estroma de la médula ósea, una fuente natural de las células madre en el cuerpo. Hasta el momento, han observado que las células de pollo, en las que es artificialmente introducido la mutación de FOP, tienen una tendencia mayor a diferenciarse en cartílago y hueso, en comparación con las células de tipo salvaje. En la actualidad, el equipo esta analizando la ruta intermedia de señalización molecular de la mutación FOP en las células del pollo, que se espera que revelan nuevas pistas sobre la manera de inhibir el proceso.
Petra Seemann y su equipo de investigación se han mudado recientemente del Instituto Max Planck de Genética Molecular al Centro de Berlín-Brandeburgo de terapias regenerativas, un nuevo instituto del Hospital Universitario Charité de Berlín centrado en la medicina regenerativa. Los estudios son apoyados por una beca de desarrollo del Centro de Investigación en FOP y Trastornos Relacionados.

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El pez cebra nada por el desarrollo de fármacos para la FOP

Como balones voleibol navegan fuera del campo, el pez cebra nada por el desarrollo de fármacos. Un artículo de Leigh MacMillan de Vanderbilt University Medical Center pone de relieve el trabajo de colaborador del Dr. Charles Kong y sus colegas de Vanderbilt - el trabajo con el apoyo de una Beca de Investigación de Desarrollo de Cali desde el Centro de Investigación en FOP y Trastornos Relacionados.

Macmillan escribe: "Al combinar las herramientas de la química médica y la biología del pez cebra, un equipo de investigadores de Vanderbilt ha identificado los compuestos que pueden ofrecer directrices terapéuticas para las enfermedades relacionadas con el hueso, tales como FOP. En 2007, Charles Kong, MD Ph.D., y colegas describen la utilización de embriones de pez cebra para la detección de compuestos que interfieren con las rutas de señalización implicadas en el desarrollo temprano de las rutas conocidas para desempeñar un papel en una variedad de enfermedades incluyendo los procesos de FOP. En este trabajo, los investigadores descubrieron el compuesto "Dorsomorphin" y demostraron que bloqueaba la señalización de BMP que es fundamental para el desarrollo de la FOP. Pero, al examinar dorsomorphin aún más, los investigadores descubrieron que había otros efectos "desviados" que limitan su potencial terapéutico. Para encontrar compuestos que fueran más selectivos como inhibidores de BMP sin tales efectos desviados, Hong y sus colegas optaron por utilizar de su pez cebra para el examen fármacos descubiertos una vez más como un desarrollo de fármacos y herramienta de optimización.
El embrión de pez cebra, dijo Hong, es muy bueno en la evaluación de la selectividad de un compuesto para la ruta de señalización BMP. señales mixtas a partir de compuestos que no son selectivos son tóxicos para el embrión y el cierre de su desarrollo. colegas de Hong, Craig Lindsley, Ph.D., Director de Química Médica para el Programa de descubrimiento de fármacos de Vanderbilt, y Hopkins Corey, Ph.D., Director Asociado, que se utiliza la dorsomorphin "columna vertebral" como punto de partida para sintetizar muchos análogos de diferentes compuestos como-dorsomorphin, sutilmente diferentes que pueden tener un efecto más específico sobre las rutas que desee cerrar FOP. Tradicionalmente, las compañías farmacéuticas realizan estos estudios in vitro con proteínas aisladas o células.
Pero Hong señala que los estudios in vitro evalúan sólo una dimensión de la biología. Los compuestos que tienen gran actividad in vitro a menudo fallan más tarde porque tienen poca selectividad, o porque no tienen propiedades químicas que los hacen buenos medicamentos. El pez cebra viven evalúan la selectividad y la conveniencia de farmacos, al mismo tiempo, dice Hong. 'Lo que el enfoque tradicional tarda meses en hacer, el pez cebra lo hace en un día." Hong elogió a sus compañeros de Vanderbilt pora poner en marcha la infraestructura de descubrimiento de fármacos que hace posible este trabajo. "Habiendo medicos químicos y biólogos de pez cebra juntos en el mismo edificio que fomenta nuestra colaboración", dijo.

El trabajo de Hong y sus colegas ha avanzado mucho durante el año pasado e involucra a la sintesis química para desarrollar mejoras de análogos de dorsomorphin, in vivo e in vitro en el análisis para la optimización de compuestos, y en ensayos in vivo de los compuestos en modelos preclínicos se está desarrollando en el laboratorio de FOP de Universidad de Pennsylvania. Este trabajo representa una gran promesa para el desarrollo de compuestos específicos como dorsomorphin que sean selectivos y eficaces en el bloqueo de la mutación de FOP y reducir al mínimo los efectos secundarios en el proceso.

Si bien no una clase de compuestos es probable que sea el "Medicamento final" para FOP, diversos enfoques son necesarios a fin de dar con una enfermedad compleja. Algunos compuestos podrían ser mejor para orientar la prevención a largo plazo, mientras que otros, tales como agonistas RARγ posiblemente podrían ser más eficaces en el cierre del proceso una vez que ha comenzado. Todos pueden ser necesarios para domar en última instancia, suprimir, y la detención del tren fuera de control de la formación de hueso en FOP.
El trabajo sobre los análogos de dorsomorphin y afines reforzada por los descubrimientos de los mecanismos moleculares de los receptores FOP dañados descrito en anteriores informes anuales. Este trabajo es un ejemplo excelente de cómo el pequeño pez cebra se puede utilizar para detectar los compuestos más prometedores para futuras pruebas de farmacos nuevas en los modelos de ratón con brotes reales de FOP.
El uso de varios modelos animales (moscas de la fruta, pollos, peces cebra y ratones) ayudará a optimizar la selección de medicamentos, minimizar los efectos secundarios, y optimizar la dosis, la duración y entrega. Es un gran testimonio de cómo trabajar en varios campos y en los límites de los campos aparentemente no relacionados pueden cruzarse para lograr el objetivo final común de desarrollar tratamientos más efectivos para la FOP.

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NOTAS DESDE LA BASE DE SALIDA

No todos los descubrimientos o avances en el 2010 fueron una bola desde fuera del terreno de juego. Hubo algunos éxitos notables e imparables home runs, directamente desde la base de casa.

toc toc: ¿Quién está ahí?

El descubrimiento del gen de FOP en 2006 no fue el final de la historia, sino que fue el comienzo de un nuevo capítulo. Hay muchas cuestiones pendientes:

• ¿De qué manera la mutación del gen FOP da lugar a la formación de hueso?
• ¿Qué células reciben el mensaje?
• ¿De qué tejidos surgen las células?
• ¿Por qué hay mas inflamación con la mayoria de los brotes?
• ¿Por qué algunos brotes se producen de forma espontánea?
• ¿Qué desencadena un brote?
• ¿Por qué se interrumpen los brotes?
• ¿Por qué algunos brotes desaparecen espontáneamente sin la formación de hueso?
• ¿Por qué los brotes se producen siguiendo patrones específicos en todo el cuerpo?
• ¿Cómo la ruta de la BMP conduce la progresión de la enfermedad, y qué otras interactuantes rutas están involucrados?
• ¿Por qué algunos brotes responden a los esteroides y otras no?
• ¿Cuáles son las terapias más eficaces para prevenir o abortar los brotes de FOP?

Para algunas de estas preguntas, existen respuestas rudimentarias. Para otras, no hay respuestas definitivas todavía, pero están empezando a surgir. Las respuestas a la mayoría de estas preguntas increíblemente complejas sólo puede venir de modelos animales de la FOP.

No existe un modelo animal ideal para la FOP, pero algunos son mejores que otros para responder a preguntas específicas. Algunos modelos, como la mosca de la fruta, el pez cebra, y el pollo (más sobre esto después) son adecuados para responder a las preguntas fundamentales de los mecanismos de la enfermedad y la investigación de drogas. Otros modelos, como los modelos de ratón de la FOP, son los más adecuados para abordar los problemas complejos de brotes de enfermedades y respuestas al tratamiento.

Pistas de vital importancia para la FOP han venido desde los primeros modelos de ratón de osificación heterotópica usando la implantación de BMP en el músculo esquelético y regulada genéticamente la sobre-expresión BMP en el músculo (los ratones FOPPY). Otras pistas, más recientes han venido de los modelos de ratón que albergan una mutación en el gen ACVR1 / ALK2 (una mutación que es similar pero no idéntica a la que se produce en la FOP). Sin embargo, hasta ahora, no ha habido un modelo de ratón con la mutación exacta que se produce en las personas con FOP. Hemos estado desarrollando un modelo de ratón, llamada knock-in el ratón FOP (un ratón knock-in es aquel al que se le ha sustituido una secuencia génica por otra diferente o modificada. Es una técnica en la cual los científicos pueden estudiar el funcionamiento de la maquinaria regulatoria (un ejemplo sería el promotor) que gobierna la expresión del gen natural siendo remplazado. Esto es logrado observando el nuevo fenotipo del organismo en cuestión), y este año hemos visto un gran progreso hacia ese objetivo. El ratón knock-in FOP es el miembro más reciente y más raro del zoológico de FOP, y ya nos está ayudando a responder a muchas de las cuestiones de importancia crítica que ya se ha señalado anteriormente.

En las personas con FOP, cada célula del cuerpo tiene un copia dañada (y una copia normal) del gen de FOP. A fin de realizar los ratones FOP, hemos creado ratones en los que una de las dos copias del gen ACVR1/ALK2 (el gen que se daña en FOP) se mantuvo normal, mientras que un gen, que fue transformado en exactamente la misma forma en que se encuentra en las personas con FOP, fue eliminado en el genoma del embrión temprano del ratón para reemplazar una copia normal del gen. Los ratones resultantes nacieron con dedos de los pies malformados, y desarrollado osificación heterotópica temprana en la vida - a menudo de forma espontánea y casi siempre después de una lesión - exactamente como en las personas con FOP. ¡Muy notable!

Post Doctoral Fellow Salin Chakkalakal presentó las conclusiones fundamentales del estudio titulado "La mutación ACVR1 R206H recapitula el fenotipo clínico de la FOP en el modelo de ratón knock-in" en la reunión anual de la American Society for Bone y investigación de minerales en Toronto, Canadá, en octubre de 2010.

El estudio fue anunciado como un gran avance en la investigación de FOP. Dr. Chakkalakal concluyó su presentación diciendo que el ratón knock-in de FOP proporciona la primera evidencia directa en vivo que la mutación clásica FOP induce el fenotipo clínico característico de la FOP y es responsable de la fisiopatología de la FOP. El documento completo que describe este modelo de ratón de referencia ha sido presentado para su publicación.

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El descarrilamiento de la osificación heterotópica y donde vamos con el RAR

(adaptado, en parte, a partir de: Kaplan & Shore Nature Medicine 17:. 420-421, 2011)

La Osificación Heterotópica Endocondral (HEO en sus siglas en ingles), la formación de hueso en los tejidos blandos por un andamio cartilaginoso, puede llevar a la discapacidad catastrófica y una miseria humana enorme. Las condiciones que predisponen a la gama heterotópica osificación endocondral van desde la FOP a lesiones deportivas relativamente comunes, reemplazos totales de articulaciones, lesiones traumáticas del cerebro, derrames cerebrales, parálisis, heridas de guerra de alta velocidad, y la enfermedad cardíaca valvular en fase terminal. En cada una de estas condiciones, comunes o raras, la metamorfosis de tejido blando conectivo en el hueso heterotópico se produce por un proceso de osificación endocondral.

El proceso de HEO se asemeja al proceso por el cual se forma el esqueleto normal en el embrión, pero se diferencia por ser inducido a través de una activación inflamatoria. La inflamación conduce a la destrucción de los tejidos y la activación de las células madre mesénquima (tejido conectivo), que se diferenciran en un segundo esqueleto de hueso heterotópico. Los intentos de prevenir y tratar todas las formas de HEO ha sido frustrante, cuando no esquiva. Esteroides y medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos han producido resultados equívocos, muy probablemente porque los eventos inflamatorios que inician HEO puede no ser clínicamente aparentes hasta después de los pasos clave del proceso de inducción y ya se han completado. La radiación tiene aplicación limitada en algunas formas esporádicas de HEO, pero tiene unos efectos secundarios potenciales a largo plazo y ningún papel plausible en el tratamiento de la FOP. Además, la promesa de los inhibidores de moléculas pequeñas de transducción de señal de receptores BMP (como la clase de moléculas dorsomorphin) se encuentra actualmente limitada por la naturaleza no específica de los compuestos disponibles, su incapacidad para suprimir completamente HEO, el fenómeno de rebote que se produce tras el cese del uso en modelos animales, y una miríada de efectos desviados. Sin embargo, hay muchas promesas para el desarrollo de más inhibidores específicos de la clase de moléculas dorsomorphin que directamente se apuntan al hiperactivo receptor mutante de FOP, ACVR1/ALK2. Hay actualmente un intenso foco en esta área de investigación, pero las soluciones óptimas aún no están disponibles.
Ya en la década de 1980, los retinoides, que se utilizan para la tratamiento del acné, se sabe que causan defectos esqueléticos de nacimiento si se toman durante el embarazo debido a que interfieren con la formación del andamio de cartílaginoso en el que se construye el esqueleto embrionario. La idea de usar retinoides para tratar los brotes de FOP era simple y elegante: si los retinoides causaban defectos de nacimiento mediante la interrupción de la formación del andamio cartilaginoso del esqueleto normal, tal vez podría retrasar la formación del andamio cartilaginoso del heterotópico o segundo esqueleto de la FOP.
A mediados de la década de 1980, más de 20 años antes de que el gen de FOP fuera descubierto en nuestro laboratorio, el Dr. Michael Zasloff, entonces en los Institutos Nacionales de Salud, llevó a cabo un ensayo clínico de la isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico, Accutane), un retinoide de gran alcance, para la prevención y el tratamiento de la FOP. Zasloff y sus colegas publicaron los resultados del ensayo clínico de la isotretinoína FOP en 1998. Aunque los resultados del ensayo clínico fueron equívocos y los efectos secundarios de la isotretinoína a altas dosis generalmente intolerables, la idea de usar un retinoide para prevenir o tratar los brotes de FOP estaba muy por delante de su tiempo.
En los últimos 30 años, receptores nucleares de retinoides se han descubierto, y los agonistas específicos (moléculas que activan los subtipos específicos de receptores retinoides) que poseen una especificidad mucho mayor y muchos menos efectos secundarios que la isotretinoína han sido desarrollados.
En la edición de abril de 2011 de la revista Nature Medicine, el Dr. Maurizio Pacifici (receptor ex Cali Becas de Desarrollo), el Dr. Masahiro Iwamoto (autor principal) y sus colegas (recientemente de Thomas Jefferson Universidad de Filadelfia y ahora desde el Hospital de Niños de Filadelfia y el Departamento de Cirugía Ortopédica de la Universidad de Pensilvania Escuela de Medicina) ofrecen un enfoque novedoso para hacer descarrilar la osificación heterotópica, no antes de la inducción, sino más bien, después de que el proceso de construcción de un segundo esqueleto ha comenzado. Los autores se basan en trabajos anteriores del laboratorio de FOP, que el ácido retinoico es un veneno potente del esqueleto que puede ser explotado para interferir con el cartílago del andamio HEO antes de la temida fase terminal de desactivar la osificación heterotópica que se avecina.
En su estudio de referencia, los autores muestran que la etapa temprana condrogénica (produciendo cartílago) el andamio antes de hueso es exquisitamente sensibles a la efectos inhibidores del Receptor de Ácido Retinoico gamma (RARγ). Mediante el uso de compuestos que activen específicamente el receptor RARγ, los autores pueden apuntar de forma fundamental a las células del precartílago y cartílago que se derivan de las señales de inicio inflamatoria y que son utilizadas como andamiaje para formar hueso heterotópico maduro, algo así como la voladura de la tren fuera de control del HEO después de haber salido de la estación, pero antes de que llegue a su destino no deseado de la formación de hueso maduro.

Un estudio previo por el mismo grupo de investigación demostró que los compuestos que activan el Receptor del Ácido Retinoico alfa (RARa) inhiben la HEO, pero lo hacen de manera incompleta, al igual que la isotretinoína. Por el contrario, RARγ se expresa más específicamente en las células que forman el andamio del cartílago. Por lo tanto, los autores postulan que los agonistas RARγ posiblemente podría ser más eficaces en la inhibición de HEO.

En sus experimentos de ratón, los autores emplean un enfoque integral con células madre implantadas, la BMP inductora de HEO, y un ratón transgénico condicional que forma HEO semi-FOP y demostraron que RARγ agonistas pueden inhibir la HEO. Sorprendentemente, cuando los agonistas RARγ se detienen, no hay efectos rebote significativos, lo que indica que el efecto RARγ puede ser irreversible.

Es importante destacar que los autores muestran que esta clase de compuestos es eficaz en la inhibición de HEO en animales modelos durante una ventana de tratamiento amplio que incluye la pre-fase de cartílago de células madre mesenquimales (ver sección anterior), hasta, pero no incluyendo, la fase de formación ósea. Estos tentadores hallazgos sugieren que el éxito en la inhibición de la HEO en los pacientes puede ser posible incluso después de que la clínicamente esquiva fase de inducción se ha producido.

Lo más notable, los autores muestran que esta clase de compuestos en realidad puede redirigir las decisiones del destino celular en las células madre mesenquimales a un linaje no-hueso, una observación con implicaciones de amplio alcance para oncología del esqueleto, la biología vascular y la ingeniería de tejidos, y que se basa en el revolucionario descubrimientos de células madre que se describen en la sección anterior de este informe. Así, los antagonistas RARγ puede prevenir HEO por dos mecanismos celulares distintos: saboteando la formación del andamio pre-cartilaginoso y cartilaginoso una vez que el tren ha llegado al puente, y / o devolver el tren hacia la estación antes de que se haya alcanzado el puente.
En conjunto, los autores ofrecen un tour de force ( una proeza) en la identificación de una poderosa, clase compuestos disponible por vía oral que pueden prevenir HEO en modelos animales al inhibir el andamio del, cartílago y por el desvío de las células madre a un destino más benigno del tejido blando, evitando el efecto rebote visto en otras clases de medicamentos experimentales.

Notables hallazgos de los autores plantean intrigantes preguntas. Lo más importante, dado que la formación de hueso heterotópico requiere la participación de la ruta de señalización de BMP, ¿cómo podrían los compuestos agonistas RARγ afectar los HEO de un constitutivamente activo receptor BMP de tipo I como en la FOP, o en el modelo de ratón transgénico semiFOP en el que el receptor ACVR1/ ALK2 constitutivamente activo es condicionalmente activado por la inflamación? La respuesta se encuentra, al menos en parte, con un mecanismo inusual de la acción. Los autores muestran que los agonistas RARγ drástica e irreversiblemente apagan la regulación de la señalización de BMP, promoviendo la degradación de las moléculas en la carrera de relevos moleculares inmediatamente después de la hiperactividad del receptor de la FOP. Estas moléculas activadas, llamadas " Smads fosforilados específica de la ruta de la BMP ", son por lo tanto bloqueadas a la entrada en el núcleo de las células madre mesenquimales y principios células de cartílago, y por lo tanto impide la activación de la osificación heterotópica. Dr. Pacifici y sus colegas también especulan que otra importante ruta de señalización llamada ruta de señalización Wnt / b-catenina, conocida por inhibir la formación de cartílago, se activa por estos compuestos. Así, los agonistas RARγ probablemente bloquean el andamio cartilaginosa de osificación heterotópica de forma que comprenda las dos la inhibición de señalización BMP (que es hiperactiva en FOP) y estimulando la ruta de señalización Wnt / b-catenina (que es inhibitorio); ¡ sabotajes moleculares en su máxima expresión!

Las implicaciones terapéuticas de este trabajo para la prevención de HEO en las formas esporádicas más comunes, de la condición y en la FOP son enormes, pero aún quedan algunas advertencias clínica. En primer lugar, los agonistas RARγ, como las moléculas anteriormente utilizadas, causan defectos de nacimiento y su uso en mujeres en edad fértil deben ser monitorizados cuidadosamente. En segundo lugar, los autores muestran que los agonistas de RARγ esperan retrasar la formación de hueso endocondral durante la reparación de la fractura. Por lo tanto, estos agentes pueden tener una aplicación limitada en pacientes con fracturas de huesos largos, además de los propensos a lesiones osificación heterotópica (como los soldados heridos y civiles con múltiples lesiones traumáticas). En tercer lugar, el uso a largo plazo de estos compuestos pueden afectar negativamente a las placas de crecimiento cartilaginoso, y estudios adicionales en los ratones knock-in con la mutación clásica de FOP son necesarios antes de que los agonistas RARγ puedan ser considerados para el uso a largo plazo en los niños. Sin embargo, los agonistas RARγ están actualmente en ensayos clínicos para otras enfermedades, que puedan acelerar su aplicación a la FOP y otras condiciones HEO.
Es difícil encontrar efectivas dianas moleculares para enfermedades intratables. El éxito terapéutico del sabotaje de las altamente conservadoras rutas de señalización, como en la FOP, exige una planificación exquisita y buena suerte. Pacifici y sus colegas combinaron ambas en su elegante estudio. Identificaron agonistas RARγ como una clase de compuestos que inhiben profundamente el inductor BMP del andamio cartílaginoso de la FOP. La belleza de este enfoque es que no sólo en términos generales apuntan a las ruas de señalización de BMP en muchos tejidos en el cuerpo, sino que se dirige a un proceso patológico específico de la metamorfosis del tejido (formación andamio cartilaginoso) que requiere la ruta de señalización de la BMP para causar la enfermedades incapacitantes. Por lo tanto, tiene las características deseadas de la focalización de la base molecular de FOP en las mismas células que causan HEO, esperemos que con mínimo daño colateral. ¡Hablamos de una inesperada bola de voleibol volando hacia atrás a través del campo en dirección a la base! Los autores han identificado por lo tanto una nueva clase de compuestos de gran alcance para hacer descarrilar el andamio cartilaginosa de HEO en FOP. Sin el andamio del cartílago, no hay HEO en FOP. Con un poco de trabajo adicional, estos RAR compuestos irán entrando en ensayos clínicos para pacientes con FOP y otros, quienes están esperando desesperadamente en busca de respuestas clínicas.

Jeannie Peeper, la fundadora y Presidenta de la IFOPA afirmó en su carta anual, "Nuestra misión de encontrar un tratamiento y cura para FOP es nuestro motor y no vamos a parar hasta que nuestra misión se haya completado." Tan recientemente como hace algunos años, este grado de esperanza, no fue posible, debido a que el gen de FOP todavía no se había descubierto, y la base molecular de FOP era completamente desconocida. Hoy en día, estamos en una tierra diferente.

Este nuevo trabajo con agonistas RARγ proporciona un horizonte terapéutico emocionante e inesperado de la FOP que está siendo seguido con asiduidad. Otros compuestos, como la clase de las moléculas dorsomorphin, también se persigue con gran emoción. Podemos llegar el día en que, no uno, sino varios medicamentos se utilizaran para prevenir y tratar los brotes de FOP.
A pesar de que se tienen conocimientos nuevos e inesperados en el umbral de la investigación terapéutica, todavía nadie tiene el conocimiento para saber qué compuestos serán más efectivos y seguros. Como Banquo, dijo en el Acto I, Escena III de Macbeth, "Si podéis penetrar las semillas del tiempo y decir cuál crecerá y cuál no, habladme ahora a mí, que ni os suplico favores ni temo vuestro odio." Por ahora, estamos con valentía la búsqueda de estos nuevos descubrimientos a establecer tratamientos más eficaces y una cura para FOP.

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PERSPECTIVAS DESDE EL EXTERIOR DEL TERRENO DE JUEGO

Las células FOP reescriben su propio destino, revelan nuevos caminos para la Creación de Células Madre

Un gran avance científico más inesperado en la investigación de FOP fue anunciado en la prensa mundial y publicado en las páginas de la revista líder en investigación biomédica del mundo, NATURE MEDICINE, en diciembre de 2010.

Este trabajo pionero fue el producto de una colaboración de dos equipos de investigación - el laboratorio de FOP en la Universidad de Pensilvania, y el Laboratorio de Olsen en la Universidad de Harvard, y fue una colaboración que dio lugar a nuevos conocimientos fundamentales en la biología del hueso y la regeneración de tejidos.
Esta colaboración maravillosa fue el producto de dos laboratorios con perspectivas ligeramentes diferentes: una, cuyo principal objetivo es entender las bases genéticas, moleculares y celulares para la construcción de un esqueleto, y usar ese conocimiento para mejorar el proceso para aquellos que lo necesitan, y el otro laboratorio cuyo principal objetivo es para comprender las bases genéticas, moleculares y celulares para la construcción de un segundo esqueleto y utilizar ese conocimiento para evitar que suceda. El estímulo para la colaboración fue el descubrimiento en 2009 por el Laboratorio de FOP que las células originarias de los vasos sanguíneos contribuyen en todas las etapas en la formación del andamio del cartílago del segundo esqueleto de la FOP. Pero, ¿cómo lo hacen?

El principal hallazgo del trabajo de colaboración es que la mutación de FOP rebobina el reloj interno de una célula del vaso sanguíneo (de los músculos dañados de un brote) y lo conduce de nuevo en una célula madre adulta. ¡Sí, una célula madre! En otras palabras, la mutación de FOP redirige a las células de origen de los vasos sanguíneos de los músculos y otros tejidos conectivos, no para formar el hueso directamente, sino para formar células madre que son los precursores directos de todas las etapas del segundo esqueleto de la FOP. El estudio muestra que las células fibroproliferativa temprana de la lesión de FOP (los que a menudo son mal diagnosticados en biopsias como fibromatosis agresiva o de fibrosarcoma) no son células simples de tejido fibroso conectivo, pero las células madre que han surgido en parte de las células de revestimiento vascular del músculo original y del tejido conectivo. ¿Por qué este descubrimiento es tan importante? Por lo menos tres razones:

1. Mesenquimales (tejido conectivo) las células madre se crean en la FOP por la desdiferenciación de células de revestimiento vascular. Inesperadamente, durante las primeras etapas de un brote de FOP, las células de revestimiento vascular en tejido muscular afectado parece ser reprogramado hacia las células madre mesenquimales (tejido conectivo) que pueden diferenciarse en hueso, cartílago, músculo, grasa, e incluso células nerviosas. En otras palabras, con el fin de crear un segundo esqueleto, las células del tejido muscular afectado no se limitan a convertirse en células óseas, ellas primero, desdiferenciarse en células madre, y luego volveran a rediferenciarse a través de una serie de células de cartílago intermedios para formar células óseas. Piénsalo de esta manera: imagine que usted quería emprender una guerra. Usted no iría a todas las casas y entregaría un arma de fuego a todos los ciudadanos. En primer lugar, seleccionaria los ciudadanos (células diferenciadas) en entrenamiento de base, reprogramar sus tareas civiles, enseñarles a ser soldados (las células madre mesenquimales), daría una pistola a cada nuevo soldado, enseñandoles cómo usarla, y luego enviarlos a hacer algo diferente de lo que hacían en la vida civil. No obstante, algunos marcadores de identificativos de su vida civil anterior todavía puede permanecer, incluso a medida que se convirtieron en soldados eficaces. Que es similar a lo que sucede en la FOP.

2. LA FOP pueden ser más fáciles de manipular en la etapa de células madre. Las lesiones tempranas de FOP pre-cartílago constituidas principalmente como células madre indiferenciadas y parecen estar entre las células más sensibles para la manipulación y, posiblemente, el tratamiento de FOP. Estamos encontrando que es en o cerca de esta etapa de rediferenciacion de células madre mesenquimales cuando varios programas de diferenciación celular parecen más accesibles a la manipulación por medicamentos.

3. La células madre mesenquimales indiferenciadas de FOP proporcionan una pista vital sobre la manera de regenerar el cartílago y el hueso. Los experimentos publicados en Nature Medicina demostrarón que las células de recubrimiento vascular puede ser expuestos a específicas proteínas morfogenéticas óseas (BMPs) que imitan las acciones, en parte, el efecto de la mutación del gen de FOP y proporcionar así una forma más eficaz de reprogramar las células. La aplicación inmediata de estos resultados está en el campo de la ingeniería de tejidos y la medicina personalizada. Es concebible que los pacientes con trasplante algún día puedan tener algunas de sus propias células de recubrimiento vascular extraído, reprogramadas y luego convertidas en el tipo de tejido necesario para la implantación. el rechazo de acogida no sería un problema.
Por lo tanto, este descubrimiento abre una ventana de oportunidades no sólo para la comprensión y el tratamiento de la FOP, sino también para la ingeniería de tejidos y la medicina personalizada, para las personas que pueden necesitar desesperadamente nuevas partes de tejido conectivo del cuerpo.
En un editorial acompañante en la revista Nature Medicine, titulado, "construyendo hueso de los vasos sanguíneos", Edwin M. Horwitz, del Hospital Infantil de Filadelfia escribe: "En los campos de la observación, el azar sólo favorece a la mente preparada. Esta famosa frase de Louis Pasteur en 1854 pone de relieve que algunos de los descubrimientos más importantes en la investigación biomédica comienzan como observacion clave durante los estudios que se centraron en una cuestión totalmente diferente. "(Algo así como descubrir balones voleibol cuando estás en busca de pelotas de béisbol). "Esta puede ser ahora el caso en el campo de la terapia con células madre.
En este número de la revista Nature Medicine, los autores de Harvard y Pensilvania, mientras investigaban la causa de la FOP, descubrieron una nueva fuente de las células madre mesenquimales (tejido conectivo) que podrían revolucionar la medicina regenerativa para el hueso y el cartílago. Los autores han identificado una nueva fuente y el protocolo de proceso para generar células madre mesenquimales. Endotelial (recubrimiento vascular), las células de las personas con FOP, portadoras de una mutación específica ACVR1/ALK2 sufren una transformación notable en los resultados en la regeneración de las células madre mesenquimales. Este resultado sólo es muy interesante como el pensamiento actual es que el producto final de la transformación endotelial-mesenquimal (Como en la formación de las válvulas del corazón) es un genérico fibroblastos (células del tejido conectivo), que carece de capacidad de las célulad madre. En la FOP, endoteliales derivadas de células madre diferenciadas por primera vez en las células formadoras de cartílago seguidamente a células formadoras de hueso, presumiblemente bajo la regulación de sustancias químicas inflamatorias, como la inflamación provoca la formación de hueso heterotópico en FOP. Además, los autores demostraron que la activación ACVR1/ALK2 (como en FOP) es necesaria y suficiente para la transformación de estas células madre. El uso de este mecanismo de señalización, que mostró cómo el tratamiento de las células de recubrimiento vascular con BMP4 ACVR1/ALK2 activa (sin la mutación de FOP) e induce esta transformación in vitro, generando vasculares derivadas de células madre con cartílago y hueso potencial.

Los resultados revelados por el estudio podría modificar notablemente nuestro enfoque de la terapia celular e ingeniería tisular. Estas observaciones sugieren que el recubrimiento de las células vasculares puede ser un reservorio fisiológico generador de la células madre FOP que se diferencian bajo las señales ambientales adecuadas en las células precursoras de hueso y luego en células maduras del hueso durante el estrés fisiológico, tales como fracturas óseas. Estas nuevas células madre semiFOP puede dar lugar a la utilización de células madre generadas como progenitores para regenerar el tejido dañado. Esta sorprendente célula de recubrimiento vascular para la transformación en celulas madres fue descubierto por la mutación en el gen ACVR1/ALK2 que causa la FOP. La desactivación del gen se desactiva el proceso. Este trabajo muestra que la vía BMP de señalización, bajo la influencia de los mutantes del gen de FOP, juega un papel inesperado en la transformación de las células de recubrimiento vascular a las células madre. Este descubrimiento es el primero en muestran que los efectos de una enfermedad a causa de mutación genética puede ser reproducido in vitro y podrían ser utilizados para tratar otras enfermedades. Provocando la formación de estas células madre podrían ayudar a generar tejidos para el tratamiento de otras dolencias. Y, por supuesto, el cierre del proceso podría reducir FOP. "

En otro editorial sobre la obra titulada "Transición del endotelio a cartílago y hueso "en la prestigiosa revista Cell Stem Cell, Shoshani Dov Ofer y Zipori del Departamento de Biología Celular Molecular del Instituto Weizmann de Ciencia en Rehoboth, Israel, escribe," Un estudio de la revista Nature Medicine reciente muestra que dislocalización ósea en la enfermedad humana de FOP, se origina en las células de recubrimiento vascular que da lugar a células madre mesenquimales (tejido conectivo). La formación de hueso ectópico en los tejidos blandos es un suceso común después de un traumatismo, hemorragia interna muscular, artrosis, inflamación, y también en trastornos genéticos específicos, tales como la FOP, donde el cartílago y el hueso se forman patológicamente en los tejidos blandos. "

El editorial postula un " ciclo de celula madre " que permite la desdiferenciación de células adultas a su estado de células madre que luego pueden ser rediferenciadas para construir un sistema de órganos totalmente diferentes (como el segundo esqueleto de FOP). "Durante la reparación de tejidos, células intermedias en una cascada de diferenciaciones "regreso" y volver a mostrar características de las células madre para recuperar potenciales adicionales linajes que previamente se habían perdido. La noción de "ciclo de célula madre", predice que la rediferenciación es posible en los tejidos maduros de los mamíferos, y esta propuesta es apoyada por los resultados actuales de los trabajos de investigación en colaboración que supuestamente células unipotentes de los vasos sanguíneos adultas pueden, cuando se le solicite, volver a presentar multipotencia. "
Los autores de anotan que, "Los estudios futuros deberían explorar la posibilidad de que otros casos de osificación ectópica puede deberse a este tipo de transformación. En la osteoartritis (desgaste de la artritis), como ejemplo, la osificación ectópica causa dolor severo y la discapacidad. El mecanismo de la artrosis no es bien entendido y esclarecimiento de la posible contribución de la microvasculatura es ahora necesario. Este trabajo sobre FOP tiene importantes implicaciones no sólo para la FOP, sino también para condiciones muy corrientes como la osteoartritis o espolones óseos que pueden causar dolor y limitar la movilidad.

La osteoartritis afecta a cientos de millones de pacientes en todo el mundo y es una fuente de morbilidad grave en la población humana. "

En otra parte del editorial titulado:
"Desarrollo de la biología: células de los vasos sanguíneos se convierten en huesos", los editores de Nature, escribieron: "En la rara enfermedad FOP, una mutación en el gen ACVR1/ALK2 provoca la formación de hueso en los tejidos blandos. Ahora los investigadores muestran que las células óseas se derivan de la capa interna de los vasos sanguíneos, llamadas células endoteliales.
Estas células se convierten en celulas semimadre antes de volver a diferenciarse en cartílago y hueso. Este proceso podría ser importante en la reparación del tejido normal. "El equipo (de Penn y de la Universidad de Harvard) encontraron que las células de las lesiones óseas en pacientes con FOP emiten marcadores de proteínas específicas de células de los vasos sanguíneos. Y, cuando ACVR1/ALK2 mutante fue introducido en las células endoteliales humanas normales, que confierieron las características de las células madre del tejido conectivo. Cuando se cultivaron en condiciones adecuadas, las células madre endoteliales derivadas se transformaron en hueso, cartílago, grasa y células. "

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Lecciones desde el campo de juego ...

Durante los veranos de nuestra infancia, hace más de medio siglo, alguno de nosotros, que no éramos jugadores talentosos de béisbol, fuimos desterrados por el entrenador para un puesto permanente en los exteriores del terreno de juego, tan lejos de la base que ningún ser humano pudo haber golpeado la pelota allí. Si la base era el sol, a continuación, los exteriores del terreno de juego estaban mucho más allá que la órbita del ya degradado Plutón, y cualquier conexión con el resto del sistema solar parecía casi imaginario.
El viaje de vuelta a la caseta de cada entrada era una faena y a menudo abandonados. Muchos posibles "bateadores" fueron sacrificados y se pasarón en el exilio de los terrenos de juego exteriores, en la maleza, viendo saltamontes, ranas, y mariposas, mosquitos y golpeando con fuerza, mosquitos y moscas. El retroceso de efecto Doppler de el grito del entrenador, "de pie por ahí, y ve como puedes jugar la pelota ", fue ahogada como una señal de radio del lejano cosmos y descifrarla, era risible. Para un niño, no había balón que jugar en esta zona de penumbra en el límite exterior del exilio deportivo.

Un día, hacia el final de este largo verano de tarjetas de béisbol, de las burbujas de chicles, y el aburrimiento, mientras que esperaba fielmente el momento de servir en este remoto lugar del aislamiento de atletismo, algo notable paso, algo que cambiaría para siempre la forma que un niño ve el mundo.

A plena luz del día, y de una dirección totalmente inesperada, un objeto volador gigante, esférico y mucho más grande que una pelota de béisbol, volando por encima, no desde el plato de casa, pero a partir de la terrenos distantes, hacia el plato de salida (o sede) como si vinieran de otro universo, con diferentes reglas y leyes diferentes. No tenía sentido en absoluto. No era de fuera del área, que fue desde el exterior del estadio, y claramente la mayoría de la actividad y el entusiasmo que se produjo en los jardines a distancia durante todo el verano posiblemente de los siglos.

Un objeto volando sobre la cabeza, gigante y giratorio, - una gran bola blanca esférica, con prominentes segmentos interconectados. El objeto viene de la cancha de voleibol, justo detrás de la maleza, en el borde de los terrenos de juego exteriores. De repente, otro mundo cobró vida. Buceo hacia el objeto que cae con los brazos extendidos, el joven, aspirante a atleta en el exilio lanzó la bola gigante blanca, giratoria de vuelta sobre la red. Milagrosamente, la pelota cayó en el cancha de voleibol, marcando un punto que de alguna manera cuenta - cambiando la naturaleza del momento, ambos juegos, la narración de entrenamiento, las leyendas deportivas de verano, y la vida que siguió.
Lo que pudo haber sido el exterior del campo en un juego se convirtió en centro de la cancha en otro.
Revolucionarios avances y perspectivas no suceden en un campo. Ocurren entre los campos, en los límites de los campos, en las malas hierbas, donde las reglas aplicables a cada ámbito ya no se aplican.
La casualidad juega un papel importante en la ciencia y en la vida. La mayoría de los juegos, muchos trabajos, y muchos esfuerzos en la vida se producen en un cuadro, una zona concreta, o proverbial "cuadricula". Sin embargo, algunas de las ideas más importantes surgen de fuera del cuadro, el diamante, o en el campo, en el campo exterior, y se puede perder, si uno no está dispuesto a reconocerlas.

Entra en el mundo de la investigación de FOP, donde lo inesperado y revolucionario es a menudo la norma del día, y de la historia y el tema del año.
El aclamado escritor de ciencia, Isaac Asimov dijo: "La frase más emocionante a oír en la ciencia, la que anuncia nuevos descubrimientos no es "¡Eureka, lo encontré", sino más bien, "Hmm ...eso es gracioso ..."
El 2010 fue un año "gracioso" en el que cambia rápidamente la frontera de la investigación de FOP, donde balones de voleibol que vuelan hacia atrás en los exteriores del campo eran tan notables como los home runs con éxito fuera de él.

El descubrimiento del gen FOP y las mejoras que ha inspirado han transformado nuestra forma de pensar, y han alterado nuestros horizontes. Cinco años después del descubrimiento del gen FOP, el mundo ya no tiene el mismo aspecto; los horizontes ya no están desdibujados y son perceptibles.
Puntos de referencia anteriores que parecían compartimentadas y aisladas: genes, células, vías, modelos, factores desencadenantes, tratamientos, ahora parecen curiosamente interconectados como una cadena de montañas en lugar de una serie de picos distintos, con una ruta más clara entre y a través de ellos.
Este cambio de iluminacion en la perspectiva se ha producido cuando nuestro conocimiento y comprensión se han profundizado desde dentro de nuestros campos tradicionales de estudio y desde fuera, y sobre todo en la frontera entre los campos aparentemente sin relación, al igual que un niño parado en la maleza en el límite de un campo de béisbol y una cancha de voleibol, tratando de entender las normas que se aplican en cada uno.
El gen de FOP es necesario para hacer modelos animales FOP, modelos animales FOP son necesarios para comprender los factores desencadenantes y los micro ambientes que inducen y mantienen la formación de lesiones de FOP, las células de las lesiones FOP son necesarios para descifrar las vías de señalización que impulsan a los brotes de FOP , y la comprensión de los brotes de FOP es necesaria para diseñar los compuestos que detengan la progresión de la FOP. Y eso es sólo el comienzo.

Como el naturalista John Muir, dijo, "Cuando uno tira de una sola cosa en la naturaleza, uno la encuentra asociada al resto del mundo.." Esa revelación se produce en el mejor de límites, entre los dos campos donde las malas hierbas son más altas, y uno no está seguro de en qué campo se está más.

La investigación de FOP es un altamente interconectado y épico viaje, y epopeyas han estado siempre sobre la aspiraciones de un pueblo.
En el pequeño pero global mundo de la FOP, nuestra aspiración más codiciada es una simple palabra de cuatro letras, CURA. Es una palabra llena de esperanza y peligro, la esperanza en la posibilidad de redención, peligro en los obstáculos y peligros para llegar allí. CAUSA y CURA son lo que la investigación de FOP siempre ha tratado para comprender verdaderamente la causa de la FOP, y no sólo a nivel genético, celular y molecular - pero fundamentalmente y profundamente de forma interconectada, para que el resumen del conocimiento se puede convertir en sabiduría - y la sabiduría en acción.

En 2010, con valentía se ha avanzado en esa dirección, impulsada por los descubrimientos que fueron sensacionales, casuales, y simples. Sin embargo, la FOP no es simple. Podemos y debemos simplificar las cosas, romper hacia abajo en sus componentes - para estudiarlos, y luego volver a unirlos para su comprensión. Einstein hacia los correcto: " Las cosas se deben hacer tan simples como sea posible, pero no más simples.

Mariette DiChristina, la editora en jefe de la “Ciencia América” habla de "La utilidad de buscar en un área de la ciencia otra vez al entrar en él desde una perspectiva diferente. En esto, me doy cuenta, soy apenas la primera persona en darse cuenta de que al intentar resolver un problema, cambiar su punto de vista físico o el marco mental pueden levantar los últimos limites percibidos. "

Algo así como un niño en el campo exterior durante un partido de béisbol, un niño que ve una pelota de voleibol procedente de la dirección equivocada y se da cuenta, de hecho, que viene de la dirección correcta y que es parte de un juego completamente nuevo.

"En algunos casos," la Dra. DiChristina continúa: "Puede ser difícil de reconocer la evidencia que puede estar justo ante sus ojos, ya que no la aprecian por lo que es." Como filósofo Redelmeier señaló: "No queden atrapados en los pensamientos previos. Están perfectamente bien para cambiar de opinión a medida que aprende más. " ¡Oh, de hecho lo hacemos!
El 2010, como cada año, fue un año de notables avances y logros. Sin embargo, 2010 fue también un año de descubrimientos inesperados - un año "divertido", como Isaac Asimov, dijo, en la que inesperadas pelotas de voleibol volarón hacia atrás en la cancha y cambiarón la naturaleza del juego de una manera que el Nobel Joseph Goldstein diría, cumple con los axiomas GH Hardy de la grandeza científica: importancia, generalidad, y lo inesperado. Estos puntos de vista de los campos lejanos son ingredientes esenciales en nuestro camino para una cura.

En este informe anual, que se centrará en dos balones de voleibol inesperados que es probable que sean los reformadores del juego de este paisaje caleidoscópico e interconectado del descubrimiento de que las células llevan a vías, caminos conducen a modelos, los modelos conducen a los medicamentos y medicinas espera que den paso a la cura. Como dijo Dorothy en el Mago de Oz, "Toto, no creo que estemos ahora en Kansas.”

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introducción: Emocionante actualizacion, una gran esperanza ...

Una prometedora nueva investigación revela un tratamiento potencialmente muy eficaz para la Fibrodisplasia Osificante Progresiva.
Estas investigaciones estan recogidas en el El XX Informe Anual de la Fibrodisplasia Osificante Progresiva (FOP) Proyecto de Investigación Cooperativa pero como "casi todo" lo que hay sobre esta compañera de viaje, esta en inglés y se hace complicado entender la terminología empleada, frenando vuestro ímpetu por conocer las buenas nuevas. No sufráis, para los que les de pereza leerse todo el material lo iré subiendo por capítulos esperando vuestras aclaraciones y correcciones a la traducción de lo escrito por:

Frederick S. Kaplan, M.D.
Robert J. Pignolo, M.D., Ph.D.
Eileen M. Shore, Ph.D.

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