FOP: Todos pueden ayudar

Los pacientes, familiares, amigos e incluso visitantes ocasionales al laboratorio de FOP a menudo preguntan: "¿Qué puedo hacer para ayudar" La respuesta es simple. "Todo lo que puedas".
La investigación es laborioso, lenta, a menudo frustrante y costosa, llena de falsos comienzos, callejones ciegos, destellos de esperanza y de la niebla de la frustración, pero también lo es la FOP que estamos tratando de curar. Enemigos formidables requieren oponentes formidables y trabajo en equipo requiere recursos. Cuando se hacen descubrimientos seminales y la ignorancia se extingue, se levanta la niebla y las cumbres, y los caminos entre ellos se aclaran. Cuando el conocimiento avanza, se ilumina con éxito el camino a seguir para el próximo horizonte y no hay nada como él. Se trata de un poderoso faro que cambia el mundo como nada más puede hacerlo. La sensación de logro para todos los que contribuyen de alguna manera a este esfuerzo enciende un fuego de realización personal y reúne conocimientos que han aportado algo importante y duradero para otros seres humanos para las generaciones venideras.
¿Dónde estaríamos sin las vacunas, los antibióticos, tomografías, resonancias magnéticas, las proteínas recombinantes como la insulina, eritropoyetina hormona del crecimiento, medicamentos para aumentar nuestra cuenta de sangre y para bajar la presión arterial, los inhibidores de moléculas pequeñas para combatir algunos tipos de leucemia? ¿Dónde estaríamos sin la investigación básica que hizo todo esto posible?
Todos estos esfuerzos comenzaron en pequeña escala, porque algo había que hacer, y con el compromiso y los recursos ellos fue hecho.
Cuando la moderna investigación de la FOP comenzó hace 20 años en un pequeño laboratorio en la Universidad de Pennsylvania, hubia poco de conocimiento básico acerca de esta terrible enfermedad, y la poca esperanza fuera de un círculo íntimo infinitesimalmente pequeño de creyentes que conocían en su corazón que algo se podría hacer para cambiarlo. Esperanza que prevaleció - esperanza alimentada por la fe y el compromiso de unos pocos dedicado / persistente que año tras año fundo unos estudios f para crear y mantener un equipo dedicado a hacer la diferencia. Con los años, el equipo ha crecido y ampliado su alcance y ahora se extiende por todo el mundo.
A través de un esfuerzo sostenido en el laboratorio central FOP y en el Centro de Investigación en FOP y Desórdenes Relacionados, la investigación esta erradicando la ignorancia sofocante que prevalecía hace dos décadas. Barrera tras barrera ha caído y son metas alcanzables a su alcance. La investigación FOP es una promesa real de prevenir, tratar y curar la FOP. Ya no es un sueño imaginario. Necesitamos su ayuda ahora más que nunca para hacer de esto una realidad. El comentario que a menudo se escucha, "Llámenos cuando usted tiene un tratamiento o una cura," es una opción, pero no una que nos llevará allí. Todo el mundo tiene una participación en este esfuerzo. Necesitamos su ayuda para conseguir allí: las ventas de pasteles, cenas de Burns, bailes de granero y bingo; parrilladas de pollo y cenas de espagueti, ventas de garaje y subastas silenciosas, ferias nacionales y conciertos benéficos en la Ópera Metropolitana, rifas y rodeos, la venta de tarjetas navideñas y colchas bordadas, 5K carreras y concursos de pesca en el hielo, prestaciones de música de cámara y conciertos Hard Rock, arado de caballos concursos y nada competitivos, torneos de golf y los partidos de bolos, eventos de degustación de vinos y limonada se encuentra en las esquinas de las calles concurridas. Ninguna idea o esfuerzo es demasiado pequeño o demasiado extravagante para ayudar. La polio se curó con monedas de diez centavos y dólares, por lo que, también lo hará la FOP.
Todo el mundo puede ayudar.

Muchas Gracias

Los miembros del Laboratorio de FOP en núcleo Filadelfia, y en laboratorios colaboradores en todo el mundo están muy orgullosos de ser parte de esta misión, y estamos enormemente agradecidos a aquellos que apoyan este esfuerzo de investigación vital:

• La Asociación Internacional FOP (IFOPA)
• El Centro de Investigación en FOP y relacionados Trastornos
• El National Institutes of Health (El Pueblo de los Estados Unidos de América)
• La Fundación Familia Cali para la Investigación de FOP
• La Fundación Familia Weldon para la Investigación de FOP
• El Isaac y Rose Cátedra de Nassau Ortopédica Medicina Molecular
• El Roemex y Becas Grampian en FOP investigación • Los canadienses FOP Familias y Amigos de red
• FOP Italia
• El FOPeV (Alemania)
• FOP Francia
• Un donante generoso y anónimo de Caldwell, Nueva Jersey
• El Pueblo de Santa María (18 años de servicio extraordinario)
• Y los muchos individuos, familias, amigos y comunidades de todo el mundo que contribuyen generosidad y el esfuerzo incansable para FOP Gracias, como siempre, por su continuo y generoso sincero apoyo de esta misión vital y urgente.

10 de abril 2012
Estimados doctores, quiero darles las gracias de nuevo por esta extraordinaria experiencia y por su increíble ayuda para completar esta tarea. Me acaban de enviar este informe para mi clase de Princeton. Espero haber sido capaz de dotarlo de tanto significado para ti como lo fue para mí. La puerta realmente se abrió donde yo no esperaba que sería.

De todo corazón

Jenny

International FOP Association (IFOPA)
21st Annual Report of the FOP Collaborative Research Project

El equipo de FOP: Arquitectos y Constructores

El destino del arquitecto es el más extraño de tooas. ¿Con qué frecuencia se gasta toda su alma, su corazón y pasión, para producir los edificios en los que él mismo nunca puede entrar.
- Goethe

Un equipo de colegas increíblemente dedicados, colaboradores, consultores, investigadores, médicos, post doctorales, candidatos a estudiantes de doctorado, estudiantes universitarios, estudiantes de secundaria, técnicos, asistentes de investigación, asistentes administrativos y voluntarios contribuyen cada día a la misión de cuidar a pacientes FOP, descifrar la causa de la FOP, y aplicar ese conocimiento para el desarrollo de las prevenciones, tratamientos, y, finalmente, una cura para la FOP. Estos son los arquitectos y constructores humanos de la investigación FOP. Estas son las personas que tienen la visión, dibujar los planos y la construcción de los cimientos y del panorama urbano que son el futuro de la FOP. Ellos son la fuente y la columna vertebral de la investigación FOP en casa y en todo el mundo. Las fotos de algunos se encuentran en el original de estas páginas y los nombres de todos indeleblemente inscrito en los anales de la ciencia con importantes logros y descubrimientos. Les rendimos homenaje por su servicio y compromiso con la causa FOP, y nos sentimos orgullosos de todos ellos.

International FOP Association (IFOPA)
21st Annual Report of the FOP Collaborative Research Project
 

Tablero de dibujo del arquitecto

Yo soy el arquitecto, no el constructor.
- Melville (Moby Dick)

Si uno quería saber cómo un organismo antiguo - uno que ha existido por casi mil millones de años - puede ayudarnos a entender FOP, Anexo A podría ser moscas frutales de Kristi Wharton. A pesar de que las moscas de la fruta no tienen huesos y las personas con FOP no tienen alas, la similitud de la metamorfosis que se produce en las moscas y en humanos con la mutación FOP es verdaderamente notable.
¡Y no es de extrañar! La proteína morfogenética ósea (BMP) la vía de señalización implicada en el desarrollo de la mosca y en la FOP ha permanecido esencialmente sin cambios durante los últimos 800 millones de años, la última vez que moscas de la fruta y los seres humanos comparten un ancestro común.
Parafraseando a Michael Crichton (Jurassic Park). "La gente no puede imaginar el tiempo geológico. La vida humana se vive en otra escala de tiempo enteramente. Una manzana se vuelve marrón en pocos minutos, los cubiertos se vuelven negros en unos pocos días, un montón de compost se descompone en una temporada, un niño crece en una década. Ninguna de estas experiencias humanas cotidianas preparar a la gente para imaginar el significado de 80 millones de años. "
Ahora, tome ese lapso de tiempo y se multiplica por diez - es cierto - ¡800 millones de años! La vía de señalización BMP ha existido durante tanto tiempo, y la vía de señalización de BMP en moscas de la fruta es casi idéntica a la de los humanos. De hecho, jugar con el gen ACVR1/ALK2 (llamado saxofón, o Sax) en la mosca en la manera correcta y se obtiene una mosca con la FOP.
Recientemente, los científicos descubrieron que una dosis única o doble del receptor mutante ACVR1/ALK2 que causa la FOP puede conducir a aumentos extraordinarios en la señalización de BMP, y en última instancia de hueso heterotópico en los seres humanos. Pero, ¿qué significa una dosis única o doble del tipo salvaje de receptor ACVR1 / ALK2? Pues bien, los resultados son, como mínimo, sorprendentes e inesperados. En un artículo reciente, en la Developmental Dynamics, el Dr. Kristi Wharton, y su compañero postdoctoral, el Dr. Le Viet (apoyado por el Ian Cali Becas de Desarrollo Programa del Centro de Investigación en FOP y Desordenes Relacionados en Penn), han demostrado en moscas de la fruta que una dosis única de tipo salvaje de ACVR1/ALK2 actúa como un estimulante suave, pero una dosis doble actúa como un inhibidor potente. En otras palabras, una dosis de ACVR1/ALK2 tipo salvaje células da un empujón, una dosis doble los lanza contra una pared de ladrillo.
Cuando se dañan de una manera muy específica (como en la mutación del gen FOP), el receptor ACVR1/ALK2 ya no actúa como un inhibidor, sino como un potente estimulador. En las moscas, la forma mutante del receptor provoca un patrón completamente anormal al desarrollarse; en los humanos causa hueso adicional de formar que bloquea las articulaciones. Estos hallazgos inesperados plantean la posibilidad de que el ACVR1/ALK2 no evoluciono para estimular o inhibir los procesos de desarrollo, pero hace las dos cosas - para actuar como un modulador de desarrollo dependiente del contexto.
No es fácil pensar en un sistema en la naturaleza, donde uno de algo que normalmente facilita un proceso y dos de la misma cosa dramáticamente la inhibe. Pero, por el momento, eso parece ser lo que tenemos aquí. El escrito de Wharton-Le nos muestra que el tipo salvaje ACVR1 / ALK2 puede antagonizar la vez que promueve la señalización de BMP en función de si se asocia con sí mismo (el doble de la dosis de inhibidor) u otro receptor tipo I BMP (de una sola dosis estimulante). Más importante aún, estos resultados tienen implicaciones terapéuticas vitales - si tan sólo pudiéramos silenciar la copia dañada del gen - y la posibilidad de abolir la señalización hiperactiva.

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Arquitectos de Sabotage: Copias de seguridad del tren del infierno y la voladura del puente

Cada asesino sabe que es inútil apuntar a un blanco en movimiento, se apunta a que el objetivo estará cuando la bala llegue.
- Anónimo
Asegúrese de identificar positivamente a su objetivo antes de apretar el gatillo. - Tom Flynn

En un importante estudio reciente, Shimono et al. (et alii que significa y otros) demostró un nuevo enfoque que bloquea la formación de hueso como FOP, no antes de la inducción, pero después de los acontecimientos que conducen a la inflamación de un brote ya han ocurrido. Los autores se basan en hallazgos bien establecidos que el ácido retinoico inhibe el andamio cartílaginoso de la formación ósea endocondral, una función crucial que aprovechan para hacer descarrilar la formación de hueso heterotópico utilizando un potente y específico agonistas receptor gamma de ácido retinoico (RARg). Los estudios en ratones muestran que tanto las etapas del precartílago y cartílago de formación ósea heterotópica son exquisitamente sensibles a los efectos inhibidores de los agonistas de RARg, que bloquean la señalización de BMP y la formación de hueso potencial de las células progenitoras.
Agonistas RARg inhiben eficazmente la formación de hueso heterotópico en los modelos animales de FOP durante una ventana de tratamiento de un ancho que empieza en la fase de pre-cartílago y continúa hasta (pero no incluye) la fase de formación de hueso. Sorprendentemente, cuando los agonistas de RARg se interrumpen, no se produce un efecto rebote significativo, lo que indica que el efecto RARg puede ser irreversible, quizás a través de mecanismos que redirigen las decisiones de destino celular en las células precartílago del tejido conectivo.
el estudio de Shimono et al. por lo tanto identifica agonistas RARg como una clase de compuestos que inhiben profundamente el andamio cartilaginoso de la formación de hueso heterotópico. Lo bueno de este enfoque es que no sólo se dirige a la vía de señalización de BMP que se desregula en la FOP, lo hace en las mismas células que construyen un esqueleto secundario. Agonistas RAR-gamma son armas potentes para detener un tren fuera de control - descarrilarlo antes de que llegue a su destino peligroso y catastrófico.
Durante el año pasado, el fuerte trabajo ha continuado con el desarrollo de un agonista RARg para su uso en un ensayo clínico en FOP. Uno de estos compuestos ha sido a través de ensayos de seguros en adultos humanos, y actualmente se están orientando hacia el desarrollo de un ensayo clínico con este compuesto.
Si bien hay muchos intangibles en el desarrollo de un ensayo clínico, los planes están avanzando, y la información actualizada se enviará en breve, conforme se avance.
En la actualidad, esta es nuestra más alta prioridad en la terapéutica FOP porque creemos que tiene un gran potencial para ser eficaz para la FOP y debido a que puede ser capaz de llevarla a los ensayos clínicos con mayor rapidez que cualquier otro posible tratamiento. Es poco probable que algún medicamento logre todos nuestros objetivos, pero eso no debe impedir que se inicie.

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Un ratón con FOP

Adivinanza: "No soy ni el arquitecto ni el constructor, pero el producto de ambos. ¿Quién soy yo? " - El Ratón de FOP

El avance científico más importante del año pasado fue el desarrollo de un ratón transgénico que imita FOP clásica. El autor principal Salin Chakkalakal, PhD, investigador postdoctoral, y autor principal Eileen M. Shore, Ph. D. dio a conocer el modelo de ratón de la FOP en una reciente edición en línea de la Revista de Investigación Ósea y Mineral.
Hasta ahora, el trabajo sobre las terapias para la FOP se ha visto obstaculizada por la falta de un modelo de ratón verdadero que contenga la mutación de la FOP en el que probar posibles fármacos. En este último informe, los científicos utilizaron un gen especial dirigido enfoque, llamado knock-in de tecnología, para desarrollar un modelo de ratón de precisión de FOP clásico. A diferencia de los modelos más comunes de ratones transgénicos en los que una o más copias de un gen mutante de interés se insertan aleatoriamente en el genoma, la reacción en cadena de la tecnología utilizada por los intercambios científicos de Penn una de las dos copias normales del gen de ratón con ACVR1/ALK2 una copia del gen mutante de la FOP en su localización cromosómica natural, y al hacerlo así preserva la fidelidad genética precisa y molecular de la enfermedad humana. Los ratones resultantes desarrollaran la FOP, al igual que en las personas.
Los modelos animales de enfermedades genéticas humanas son vitales para la validación de la causa genética exacta de una condición, para la comprensión de los mecanismos celulares y moleculares de la patología de la enfermedad, así como para desarrollar y probar estrategias de traslacionales para la prevención y el tratamiento de las personas afectadas. La investigación inicial de la FOP utilizaba implantes proteínas BMP para inducir la formación de hueso extraesquelético. Estudios más recientes utilizaron ratones transgénicos que sobre-expresan BMP o que produce un receptor de BMP artificialmente hiperactivo. Sin embargo, algo importante faltaba en todos los modelos. Si bien todos ellos producen hueso heterotópico, ninguno de ellos reproducen las características detalladas clínicas y la progresión inexorable de FOP en pacientes. En contraste, en ratones knock-in (aquel al que se le ha sustituido una secuencia génica por otra diferente o modificada) desarrollados por los científicos de Penn mostraron todas las características clínicas y patológicas de FOP que están presentes en la condición humana, incluyendo los característicos dedos de los pies malformados y las articulaciones artríticas, así como la episódica formación progresiva de hueso heterotópico que es el sello distintivo de la enfermedad devastadora.
Una diferencia notable sin embargo entre FOP en ratones y seres humanos es que los ratones son más sensibles a la mutación, en particular durante el desarrollo embrionario, un hallazgo inusual en un modelo de ratón de una enfermedad humana. La presencia (de desarrollo temprano) de la mutación FOP en cada célula del ratón era letal, pero los ratones que albergaban la mutación FOP en sólo 70-90% de sus células aún tenían todas las características de FOP humano, pero más severas. Inesperadamente, los científicos descubrieron que las células sanas y mutantes están presentes dentro del hueso heterotópico, un hallazgo que indica que aunque la mutación es necesaria para inducir la formación de hueso extraesquelético, la mutación no se requiere en todas las células que se convierten en hueso y cartílago. Este notable descubrimiento arroja luz sobre las dianas celulares de la mutación FOP, una cuestión que podría abordarse sólo en quimeras viables (los ratones que contienen tanto células sanas y mutante).
Aunque FOP es extremadamente rara, que afecta aproximadamente a uno de cada dos millones de personas, es ilustrativa de muchas enfermedades más comunes de la formación de hueso extraesquelético que afectan a millones de personas en todo el mundo, y la FOP puede ser la clave para su comprensión y solución. Estas condiciones incluyen la formación de hueso ectópico causada por lesiones en la médula espinal y del cerebro, lesiones deportivas, lesiones de los nervios periféricos, las quemaduras, las heridas de guerra de alto impacto, el reemplazo total de la articulación, enfermedad cardíaca valvular, y la aterosclerosis.
El ratón knock-in FOP desarrollado en el laboratorio de FOP en Penn es raro entre los modelos animales por su plena fidelidad a todas las características de una enfermedad humana compleja, y por lo tanto proporciona una herramienta inestimable para abordar estrategias terapéuticas para la FOP y es ilusionante para las formas más comunes de osificación heterotópica.

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Estudio Integral de los brotes de FOP: Antecedentes Esenciales para el Diseño de un Estudio Clínico

¿Qué es, entonces? ¿Qué vas a construir? Dime de una vez. - Ibsen (The Master Builder)

 Los brotes de FOP son esporádicos e impredecibles, y existe una gran variabilidad individual en la tasa de progresión de la enfermedad. Varios estudios sobre la historia natural de la FOP han confirmado que es imposible predecir la presentación, duración o gravedad de un brote de FOP, aunque característicos patrones anatómicos de progresión de la enfermedad se han descrito. La rareza de la FOP y la naturaleza impredecible de la enfermedad hacen que sea extremadamente difícil evaluar cualquier intervención terapéutica, un hecho reconocido desde 1916 por Jules Rosenstirn: "La enfermedad fue atacado con todo tipo de remedios y alternativas para el metabolismo defectuoso; cada uno de ellos con un éxito más o menos acentuado observado únicamente por su autor original, sino que se pronuncian en un fracaso completo en todos los otros seguidores. En muchos casos, los síntomas de la enfermedad desaparecen espontáneamente de modo que el efecto terapéutico (de cualquier tratamiento) no debe ser apoyado sin reservas. "

Conocimiento amplio y moderno de la aparición y la historia natural de brotes es de primordial importancia en el diseño de un ensayo clínico.

Mecanismos de acción, efectos secundarios, seguridad e interacciones de los fármacos potenciales debe ser entendida en el contexto de la tendencia espontánea e inducida de brotes FOP.

Con el fin de avanzar en el diseño de ensayos clínicos significativos para la FOP, es absolutamente necesario obtener una comprensión contemporánea de la historia natural de la FOP con el estado actual de la gestión de los síntomas. Por lo tanto, el Centro de FOP estará llevando a cabo un estudio urgente internacional de los brotes de FOP. Los resultados de esta encuesta serán fundamentales para el diseño de los muy esperados ensayos clínicos.

Independientemente de si uno puede estar interesado en participar en un ensayo clínico posterior, es esencial que la información clínica sea obtenida de todos los pacientes con FOP en todo el mundo para que la mejor y más completa información acerca de la FOP este disponible. Este es un momento muy emocionante en la investigación FOP, y la comunidad FOP estarán escuchando acerca de la encuesta con más detalle en un futuro próximo.

International FOP Association (IFOPA)
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Las estrategias de tratamiento para la inhibición de metamorfosis del esqueleto en FOP

 ¿Un auténtico castillo en el aire?
Sí, uno con una base firme debajo de ella.
- Ibsen (The Master Builder)
El descubrimiento del gen de FOP y las ideas nuevas en la actividad de mediación de la ACVR1/ALK2 en la osificación heterotópica revela por lo menos cuatro enfoques plausibles para el tratamiento y / o la prevención de la FOP. Estos enfoques incluyen:
1. El bloqueo de la actividad del del receptor de la FOP (ACVR1/ALK2) mutante
2. La inhibición de los desencadenantes de los brotes de FOP
3. Dirigir células madre FOP a un destino alternativo del tejido
4. La alteración de las señales microambientales que promueven la formación de lesiones de FOP.

En la actualidad, por lo menos seis clases de compuestos son posibles candidatos para ensayos clínicos dentro de FOP en los próximos años, y se están llevando a cabo en los estudios preclínicos. Como siempre, hay la seguridad desalentadora y los trabas regulatorias que deben ser superados antes de que un ensayo clínico para probar fármacos potenciales para la FOP puede comenzar.

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El arquitecto oculto de metamorfosis del esqueleto en FOP

La mayor parte del organismo, la mayor parte del tiempo se está desarrollando de un modelo a otro

-       Alan Turing

De una forma extraña, FOP ofrece un vistazo a los mecanismos de protección que la naturaleza ha evolucionado para garantizar la estabilidad de los tejidos y para evitar la metamorfosis de un tejido u órgano en otro. En un mundo donde la FOP es desconocida, estos mecanismos estarían completamente ocultos a la vista.

La metamorfosis del esqueleto en FOP es un proceso patológico muy complejo en el que la estructura y función normal de un tejido (músculo esquelético, por ejemplo) es destruido y reemplazado por el de otro tejido (hueso) a través de un andamio intermedio de cartílago. El proceso de metamorfosis del esqueleto en FOP comienza con una intensa etapa destructiva en la que un suave lesión del tejido desencadena un infiltrado de células inflamatorias que implica linfocitos, macrófagos y mastocitos.

El proceso inflamatorio se asocia con lesiones y muerte células musculares. Después de la fase destructiva, una fase de formación se produce y se caracteriza por una proliferación explosiva de las células madre (lesión fibroproliferativa), que madura a través de un andamio de cartílago (proceso endocondral) y culmina en la formación de una nueva huesecillos de hueso heterotópico. A medida que el proceso de metamorfosis se propaga a través de sitios contiguos y adyacentes, con los consiguientes brotes, los nuevos elementos del esqueleto se ramifican para formar un segúndo esqueleto incapacitante de hueso heterotópico.

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