Adivinanza: "No soy ni el arquitecto ni el constructor, pero el producto de ambos. ¿Quién soy yo? "
- El Ratón de FOP
El avance científico más importante del año pasado fue el desarrollo de un ratón transgénico que imita FOP clásica. El autor principal Salin Chakkalakal, PhD, investigador postdoctoral, y autor principal Eileen M. Shore, Ph. D. dio a conocer el modelo de ratón de la FOP en una reciente edición en línea de la Revista de Investigación Ósea y Mineral.
Hasta ahora, el trabajo sobre las terapias para la FOP se ha visto obstaculizada por la falta de un modelo de ratón verdadero que contenga la mutación de la FOP en el que probar posibles fármacos. En este último informe, los científicos utilizaron un gen especial dirigido enfoque, llamado knock-in de tecnología, para desarrollar un modelo de ratón de precisión de FOP clásico. A diferencia de los modelos más comunes de ratones transgénicos en los que una o más copias de un gen mutante de interés se insertan aleatoriamente en el genoma, la reacción en cadena de la tecnología utilizada por los intercambios científicos de Penn una de las dos copias normales del gen de ratón con ACVR1/ALK2 una copia del gen mutante de la FOP en su localización cromosómica natural, y al hacerlo así preserva la fidelidad genética precisa y molecular de la enfermedad humana. Los ratones resultantes desarrollaran la FOP, al igual que en las personas.
Los modelos animales de enfermedades genéticas humanas son vitales para la validación de la causa genética exacta de una condición, para la comprensión de los mecanismos celulares y moleculares de la patología de la enfermedad, así como para desarrollar y probar estrategias de traslacionales para la prevención y el tratamiento de las personas afectadas. La investigación inicial de la FOP utilizaba implantes proteínas BMP para inducir la formación de hueso extraesquelético. Estudios más recientes utilizaron ratones transgénicos que sobre-expresan BMP o que produce un receptor de BMP artificialmente hiperactivo. Sin embargo, algo importante faltaba en todos los modelos. Si bien todos ellos producen hueso heterotópico, ninguno de ellos reproducen las características detalladas clínicas y la progresión inexorable de FOP en pacientes. En contraste, en ratones knock-in (aquel al que se le ha sustituido una secuencia génica por otra diferente o modificada) desarrollados por los científicos de Penn mostraron todas las características clínicas y patológicas de FOP que están presentes en la condición humana, incluyendo los característicos dedos de los pies malformados y las articulaciones artríticas, así como la episódica formación progresiva de hueso heterotópico que es el sello distintivo de la enfermedad devastadora.
Una diferencia notable sin embargo entre FOP en ratones y seres humanos es que los ratones son más sensibles a la mutación, en particular durante el desarrollo embrionario, un hallazgo inusual en un modelo de ratón de una enfermedad humana. La presencia (de desarrollo temprano) de la mutación FOP en cada célula del ratón era letal, pero los ratones que albergaban la mutación FOP en sólo 70-90% de sus células aún tenían todas las características de FOP humano, pero más severas. Inesperadamente, los científicos descubrieron que las células sanas y mutantes están presentes dentro del hueso heterotópico, un hallazgo que indica que aunque la mutación es necesaria para inducir la formación de hueso extraesquelético, la mutación no se requiere en todas las células que se convierten en hueso y cartílago. Este notable descubrimiento arroja luz sobre las dianas celulares de la mutación FOP, una cuestión que podría abordarse sólo en quimeras viables (los ratones que contienen tanto células sanas y mutante).
Aunque FOP es extremadamente rara, que afecta aproximadamente a uno de cada dos millones de personas, es ilustrativa de muchas enfermedades más comunes de la formación de hueso extraesquelético que afectan a millones de personas en todo el mundo, y la FOP puede ser la clave para su comprensión y solución. Estas condiciones incluyen la formación de hueso ectópico causada por lesiones en la médula espinal y del cerebro, lesiones deportivas, lesiones de los nervios periféricos, las quemaduras, las heridas de guerra de alto impacto, el reemplazo total de la articulación, enfermedad cardíaca valvular, y la aterosclerosis.
El ratón knock-in FOP desarrollado en el laboratorio de FOP en Penn es raro entre los modelos animales por su plena fidelidad a todas las características de una enfermedad humana compleja, y por lo tanto proporciona una herramienta inestimable para abordar estrategias terapéuticas para la FOP y es ilusionante para las formas más comunes de osificación heterotópica.
El avance científico más importante del año pasado fue el desarrollo de un ratón transgénico que imita FOP clásica. El autor principal Salin Chakkalakal, PhD, investigador postdoctoral, y autor principal Eileen M. Shore, Ph. D. dio a conocer el modelo de ratón de la FOP en una reciente edición en línea de la Revista de Investigación Ósea y Mineral.
Hasta ahora, el trabajo sobre las terapias para la FOP se ha visto obstaculizada por la falta de un modelo de ratón verdadero que contenga la mutación de la FOP en el que probar posibles fármacos. En este último informe, los científicos utilizaron un gen especial dirigido enfoque, llamado knock-in de tecnología, para desarrollar un modelo de ratón de precisión de FOP clásico. A diferencia de los modelos más comunes de ratones transgénicos en los que una o más copias de un gen mutante de interés se insertan aleatoriamente en el genoma, la reacción en cadena de la tecnología utilizada por los intercambios científicos de Penn una de las dos copias normales del gen de ratón con ACVR1/ALK2 una copia del gen mutante de la FOP en su localización cromosómica natural, y al hacerlo así preserva la fidelidad genética precisa y molecular de la enfermedad humana. Los ratones resultantes desarrollaran la FOP, al igual que en las personas.
Los modelos animales de enfermedades genéticas humanas son vitales para la validación de la causa genética exacta de una condición, para la comprensión de los mecanismos celulares y moleculares de la patología de la enfermedad, así como para desarrollar y probar estrategias de traslacionales para la prevención y el tratamiento de las personas afectadas. La investigación inicial de la FOP utilizaba implantes proteínas BMP para inducir la formación de hueso extraesquelético. Estudios más recientes utilizaron ratones transgénicos que sobre-expresan BMP o que produce un receptor de BMP artificialmente hiperactivo. Sin embargo, algo importante faltaba en todos los modelos. Si bien todos ellos producen hueso heterotópico, ninguno de ellos reproducen las características detalladas clínicas y la progresión inexorable de FOP en pacientes. En contraste, en ratones knock-in (aquel al que se le ha sustituido una secuencia génica por otra diferente o modificada) desarrollados por los científicos de Penn mostraron todas las características clínicas y patológicas de FOP que están presentes en la condición humana, incluyendo los característicos dedos de los pies malformados y las articulaciones artríticas, así como la episódica formación progresiva de hueso heterotópico que es el sello distintivo de la enfermedad devastadora.
Una diferencia notable sin embargo entre FOP en ratones y seres humanos es que los ratones son más sensibles a la mutación, en particular durante el desarrollo embrionario, un hallazgo inusual en un modelo de ratón de una enfermedad humana. La presencia (de desarrollo temprano) de la mutación FOP en cada célula del ratón era letal, pero los ratones que albergaban la mutación FOP en sólo 70-90% de sus células aún tenían todas las características de FOP humano, pero más severas. Inesperadamente, los científicos descubrieron que las células sanas y mutantes están presentes dentro del hueso heterotópico, un hallazgo que indica que aunque la mutación es necesaria para inducir la formación de hueso extraesquelético, la mutación no se requiere en todas las células que se convierten en hueso y cartílago. Este notable descubrimiento arroja luz sobre las dianas celulares de la mutación FOP, una cuestión que podría abordarse sólo en quimeras viables (los ratones que contienen tanto células sanas y mutante).
Aunque FOP es extremadamente rara, que afecta aproximadamente a uno de cada dos millones de personas, es ilustrativa de muchas enfermedades más comunes de la formación de hueso extraesquelético que afectan a millones de personas en todo el mundo, y la FOP puede ser la clave para su comprensión y solución. Estas condiciones incluyen la formación de hueso ectópico causada por lesiones en la médula espinal y del cerebro, lesiones deportivas, lesiones de los nervios periféricos, las quemaduras, las heridas de guerra de alto impacto, el reemplazo total de la articulación, enfermedad cardíaca valvular, y la aterosclerosis.
El ratón knock-in FOP desarrollado en el laboratorio de FOP en Penn es raro entre los modelos animales por su plena fidelidad a todas las características de una enfermedad humana compleja, y por lo tanto proporciona una herramienta inestimable para abordar estrategias terapéuticas para la FOP y es ilusionante para las formas más comunes de osificación heterotópica.
International FOP
Association (IFOPA)
21st Annual Report of the FOP Collaborative Research Project
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