Tablero de dibujo del arquitecto

Yo soy el arquitecto, no el constructor.
- Melville (Moby Dick)

Si uno quería saber cómo un organismo antiguo - uno que ha existido por casi mil millones de años - puede ayudarnos a entender FOP, Anexo A podría ser moscas frutales de Kristi Wharton. A pesar de que las moscas de la fruta no tienen huesos y las personas con FOP no tienen alas, la similitud de la metamorfosis que se produce en las moscas y en humanos con la mutación FOP es verdaderamente notable.
¡Y no es de extrañar! La proteína morfogenética ósea (BMP) la vía de señalización implicada en el desarrollo de la mosca y en la FOP ha permanecido esencialmente sin cambios durante los últimos 800 millones de años, la última vez que moscas de la fruta y los seres humanos comparten un ancestro común.
Parafraseando a Michael Crichton (Jurassic Park). "La gente no puede imaginar el tiempo geológico. La vida humana se vive en otra escala de tiempo enteramente. Una manzana se vuelve marrón en pocos minutos, los cubiertos se vuelven negros en unos pocos días, un montón de compost se descompone en una temporada, un niño crece en una década. Ninguna de estas experiencias humanas cotidianas preparar a la gente para imaginar el significado de 80 millones de años. "
Ahora, tome ese lapso de tiempo y se multiplica por diez - es cierto - ¡800 millones de años! La vía de señalización BMP ha existido durante tanto tiempo, y la vía de señalización de BMP en moscas de la fruta es casi idéntica a la de los humanos. De hecho, jugar con el gen ACVR1/ALK2 (llamado saxofón, o Sax) en la mosca en la manera correcta y se obtiene una mosca con la FOP.
Recientemente, los científicos descubrieron que una dosis única o doble del receptor mutante ACVR1/ALK2 que causa la FOP puede conducir a aumentos extraordinarios en la señalización de BMP, y en última instancia de hueso heterotópico en los seres humanos. Pero, ¿qué significa una dosis única o doble del tipo salvaje de receptor ACVR1 / ALK2? Pues bien, los resultados son, como mínimo, sorprendentes e inesperados. En un artículo reciente, en la Developmental Dynamics, el Dr. Kristi Wharton, y su compañero postdoctoral, el Dr. Le Viet (apoyado por el Ian Cali Becas de Desarrollo Programa del Centro de Investigación en FOP y Desordenes Relacionados en Penn), han demostrado en moscas de la fruta que una dosis única de tipo salvaje de ACVR1/ALK2 actúa como un estimulante suave, pero una dosis doble actúa como un inhibidor potente. En otras palabras, una dosis de ACVR1/ALK2 tipo salvaje células da un empujón, una dosis doble los lanza contra una pared de ladrillo.
Cuando se dañan de una manera muy específica (como en la mutación del gen FOP), el receptor ACVR1/ALK2 ya no actúa como un inhibidor, sino como un potente estimulador. En las moscas, la forma mutante del receptor provoca un patrón completamente anormal al desarrollarse; en los humanos causa hueso adicional de formar que bloquea las articulaciones. Estos hallazgos inesperados plantean la posibilidad de que el ACVR1/ALK2 no evoluciono para estimular o inhibir los procesos de desarrollo, pero hace las dos cosas - para actuar como un modulador de desarrollo dependiente del contexto.
No es fácil pensar en un sistema en la naturaleza, donde uno de algo que normalmente facilita un proceso y dos de la misma cosa dramáticamente la inhibe. Pero, por el momento, eso parece ser lo que tenemos aquí. El escrito de Wharton-Le nos muestra que el tipo salvaje ACVR1 / ALK2 puede antagonizar la vez que promueve la señalización de BMP en función de si se asocia con sí mismo (el doble de la dosis de inhibidor) u otro receptor tipo I BMP (de una sola dosis estimulante). Más importante aún, estos resultados tienen implicaciones terapéuticas vitales - si tan sólo pudiéramos silenciar la copia dañada del gen - y la posibilidad de abolir la señalización hiperactiva.

International FOP Association (IFOPA)
21st Annual Report of the FOP Collaborative Research Project