La pruebas iniciales para el tratamiento de la FOP

La tecnología genética restaura la señalización normal de BMP y suprime la diferenciación de la célula ósea en un modelo de células madre de la FOP Humana: La prueba inicial para el tratamiento de FOP

Con un enfoque más directo y sigiloso se aproximan al tratamiento de la FOP, los científicos del Centro de Investigación en FOP y Desórdenes Relacionados de la Universidad de Pennsylvania han desarrollado un nuevo enfoque genético utilizando pequeñas secuencias de ácido ribonucleico (RNA) para bloquear específicamente la copia dañada del gen de FOP en las células, dejando la copia normal intacta.

Todo ser humano tiene dos copias del gen ACVR1/ALK2 en cada célula de su cuerpo. Las personas con FOP tienen una copia normal y una copia dañada del gen en cada célula. Un suceso peligroso que causa el exceso de actividad de ACVR1 y que inclina la balanza a la formación de hueso rebelde, la terrible consecuencia de la FOP.

Utilizando ARN inhibidor diseñado y desarrollado específicamente para silenciar a la copia dañada del gen en lugar de la copia normal (un proceso conocido como ARN de interferencia o ARNi), los científicos restauraron la función celular que estaba trastornada por la mutación de FOP virtualmente por deshacerse las células dañadas del ARNm, ACVR1/ALK2 mutante, y peligroso.

Las células se dejaron en esencia sólo con copias normales del ARNm ACVR1/ALK2, por lo tanto el ajuste de la actividad celular a la normalidad. La gran ventaja de este enfoque es que la actividad ACVR1/ALK2 no se ha abolido en la célula, pero llevado a niveles más normales, similar al de las células sin la mutación de FOP.

Imagínese idénticos pilotos gemelos de un avión a reacción comercial. Los gemelos están en la cabina. Para todas las apariencias, que son idénticas y se comportan de forma idéntica. Sin embargo, uno de los gemelos es un buen piloto y el otro es un terrorista. lo que distingue a ellos es una carta en una simple instrucción sobre la forma de volar el avión, tatuado en cada una de sus muñecas. Y, como en todo de la genética, las instrucciones están escritas en código de palabras de tres letras cada una.

Tatuaje el gemelo bueno dice: "Ahora, volar el avión." El tatuaje del terrorista, dice: ". Ahora freír el jet" Sólo una carta de diferencia, pero el destino del avión que esta pendiente de esa única carta.

El nuevo enfoque desarrollado por los miembros de equipo de investigación Penn FOP la utilización alelo-específicas (individuales específicos) inhibitoria ARN diseñadas para reconocer la diferencia de una letra en los tatuajes, y eliminar el gemelo malvado, para que el gemelo bueno puede volar el avión sin peligro o interferencias. Después del ataque furtivo perentorio por el ARN inhibidor específico de alelo (que identifica y llama-el mal piloto de terroristas individuales) el avión se queda con un solo piloto, pero un buen piloto responsable. ¡Todo está bien!

En un documento de referencia publicado en octubre el jueves 20 de 2011 la edición en línea de la terapia génica (una revista Nature), el Dr. Josef Kaplan (autor principal), el doctor Frederick Kaplan, y el Dr. Eileen Shore (autor principal), todos del Laboratorio de Investigación de FOP de la Escuela de Perelman de Medicina de la Universidad de Pennsylvania, describe en detalle este sigiloso nuevo enfoque de primeras pruebas para el tratamiento de la FOP.

La FOP es una enfermedad genética rara de la osificación heterotópica progresiva para la cual actualmente no hay cura. FOP es causado por la activación de un mutante de ACVR1/ALK2 recurrente, una proteína morfogenética ósea (BMP) de los receptores tipo 1 que se produce en todos los individuos afectados por la variante clásica. Las personas que tienen FOP poseen una copia normal y una copia dañada del gen ACVR1/ALK2 en cada celula. La mutación de FOP (en una de las dos copias de ACVR1/ALK2) aumenta la señalización de BMP por encima de los niveles normales y se inicia la formación de un segundo esqueleto incapacitante de hueso heterotópico.

En su estudio, los autores generaron el específico inhibidor dúplex ARN capaz de suprimir la expresión de la copia mutante del gen en las células del tejido conectivo, progenitor de los pacientes FOP (dejando la copia normal o buena sin tocar) y esto es importante al demostrar que este método disminuye la elevada señalización de BMP en células FOP a los niveles observados en las células control. Las células utilizadas en los experimentos fueron células madre adultas (o progenitoras) obtenidos directamente de los dientes de leche descartads de los pacientes con FOP y por lo tanto contiene la combinación exacta de daños y normal ACVR1/ALK2 receptores que se encuentran en todos los pacientes afectados por la FOP clásica en todo el mundo. Los dientes desechados fueron obtenidos a partir de pacientes FOP pediátricos en los controles normales en el curso "Programa de FOP Hada buena de los Dientes".

Mientras que el enfoque descrito en este estudio de referencia es prueba inicial para el uso de alelo específico de inhibición de la ACVR1/ALK2 en el tratamiento de la FOP, la utilidad en vivo de este enfoque debe ser confirmado en modelos de ratón de los clásicos FOP antes de su consideración para el uso humano. Además, otros obstáculos se interponen en la actualidad en el camino de la aplicación en seres humanos, sobre todo la entrega segura de los pequeños ARN dúplex a las células en el cuerpo humano. "Tenemos un largo camino por recorrer", reconocen los investigadores, "pero hemos dado un primer gran paso."

Las mejoras en el diseño RNAi están avanzando a un ritmo rápido y mejorar la estabilidad, la potencia y la especificidad de la inhibición de ARN que permite experimentos a largo plazo, tanto in vitro como in vivo. El nuevo enfoque de la interferencia de ARN desarrollado por los científicos de Penn se puede aplicar a nuevos modelos de ratón de la FOP proveyendo esperanza para una nueva estrategia terapéutica para disminuir y eliminar tal vez la formación de hueso heterotópico catastrófico en pacientes con FOP.

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Este trabajo fue apoyado en parte por la IFOPA, el Centro de Investigación en FOP y Desórdenes Relacionados, el Ian Cali Fundación para la Investigación de FOP, el Whitney Weldon Fundación para la Investigación de FOP, la cátedra de Isaac y Rose Nassau de Ortopedia Molecular Medicine, y por becas de la Fundación Rita Allan, y los EE.UU. Institutos Nacionales de Salud (NIH R01-AR41916).

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