La Chica que se transformaba en hueso

Descubrimientos inesperados en la búsqueda para curar una extraordinaria enfermedad esquelética muestran cómo pueden ser médicamente pertinentes las enfermedades raras.

Por Carl Zimmer (traducción translate.google –P.G.)

Jeannie Peeper presidenta de

IFOPA

Cuando Jeannie Peeper nació en 1958, sólo había una cosa mal: sus dedos gordos eran cortos y torcidos. Los médicos la equipan con los apoyos del dedo del pie y la enviaron a casa. Dos meses más tarde, una hinchazón bulbosa apareció en la parte posterior de la cabeza de Peeper. Sus padres no sabían por qué: ella no se había golpeado la cabeza en un lado de la cuna, ella no tenía un rasguño infectado. Después de unos días, la hinchazón desapareció tan rápido como había llegado.

Cuando la madre de Peeper nota que el bebé no podía abrir la boca tanto como sus hermanas y hermanos, la llevó al primero de varios médicos, en busca de una explicación a su variedad de síntomas aparentemente aleatorios. Peeper fue a 4 cuando la Clínica Mayo confirma el diagnóstico: tenía un trastorno conocido como fibrodisplasia osificante progresiva (FOP).

El nombre no significaba nada para los padres de Peeper  lo que no sorprende, dado que es una de las enfermedades más raras del mundo. Uno de cada 2 millones de personas lo tenemos.

El diagnóstico de Peeper significó que, durante su vida, ella esencialmente desarrollaría un segundo esqueleto. Dentro de unos años, a ella comenzaría a crecer nuevo hueso que se extienden a través de su cuerpo, algunos se fusionaría a su esqueleto inicial. Hueso por hueso, la enfermedad podría encerrarla en la quietud. Los médicos de la Clinica Mayo no se lo dijeron a los padres de Peeper. Todo lo que hicieron fue decir que Peeper no viviría mucho tiempo.

"Básicamente, a mis padres les dijeron que no había nada que se pudiera hacer", me dijo Peeper en octubre. " Me deberían llevar a casa y disfrutar de su tiempo conmigo, ya que probablemente no viviría para ser un adolescente." Estábamos en Oviedo, Florida, en una oficina con una señal larga y estrecha que decía The International Fibrodysplasia Ossificans Asociación Progresiva. Peeper fundó la asociación hace 25 años, y sigue siendo su presidente. Iba vestida con una falda negra estrecha de cintura y una blusa a rayas negra y blanca. Un gran anillo en forma de una flor negra rodeó uno de sus dedos. Su cabello era de color melocotón.

Peeper se sentó en una silla de ruedas eléctrica descomunal inclinada hacia atrás en un ángulo de 30 grados. Tenía los brazos cruzados, como los de un maestro al que se le ha acabado la paciencia. Su mano izquierda estaba cerrada al lado de sus bíceps derecho. Pude distinguir algunos de los huesos bajo la piel de su brazo izquierdo: largo, curvo, extraño.

"Es bueno conocerte al fin", dijo cuando entré, Su rostro estaba casi completamente congelado, ella habló dibujando el labio inferior hacia abajo y hacia los lados. Los huesos habían inmovilizado su cuello, por lo que tuvo que mirarme con una mirada de soslayo. Su mano derecha, apoyando el joystick de la silla de ruedas, contenía el único conjunto de movimientos libres en su cuerpo. Se levantó y se volvió hacia mí. Nos dimos la mano.

La Condicion de Peeper es extremadamente rara, pero a este respecto, en la actualidad tiene un montón de compañía. Una enfermedad rara se define como cualquier condición que afecta a menos de 200.000 pacientes en los Estados Unidos. Existen más de 7000 este tipo de enfermedades, que afecta a un total de 25 millones de hasta 30 millones de estadounidenses.

Los síntomas de estas enfermedades pueden ser diferentes, pero las personas que sufren por ellas comparten muchas experiencias. Las enfermedades raras con frecuencia no son diagnosticadas o son mal diagnosticadas, durante años. Una vez que las personas se enteran de que padecen una enfermedad rara, muchos descubren que la medicina no puede ayudarlos. No sólo no existe ningún fármaco para prescribirles, incluso en muchos casos, los científicos tienen poca idea de la causa subyacente de la enfermedad. Y hasta hace poco, las personas con enfermedades raras tenían pocas razones para esperar que esto pudiera cambiar. El Grupo dominante de la  investigación médica les trata como una causa perdida, canalizando recursos a las enfermedades más comunes, como el cáncer y enfermedades del corazón.

En 1998, esta revista publicó un artículo relatando los primeros intentos de los científicos para comprender fibrodisplasia osificante progresiva. Desde entonces, su progreso se ha disparado hacia adelante. Los avances han llegado en parte gracias a las nuevas formas de estudiar las células y el ADN, y en parte a Jeannie Peeper.

A partir de la década de 1980, Peeper construyo una red de personas con FOP. Ahora está conectado a más de 500 personas con su condición de una fracción importante de todas las personas en la Tierra que la padecen. Juntos, los miembros de esta comunidad hicieron lo que el Sistema Médico no podía: se financiaron un laboratorio dedicado exclusivamente a la FOP y han mantenido sus puertas abiertas desde hace más de dos décadas. Ellos han donado su sangre, su ADN, e incluso sus dientes para su estudio.

Mientras tanto, la propia clase médica ha cambiado su enfoque sobre las enfermedades raras, al descubrir formas de financiar la investigación a pesar de la audiencia inherentemente limitada. Combinado con la dedicación de Peeper, este cambio radical ha permitido a los científicos identificar la mutación genética que causa la enfermedad y comenzar el desarrollo de fármacos que podrían tratarla, e incluso curarla.

Aunque las enfermedades raras siguen siendo uno de los peores diagnósticos para recibir, no sería una exageración decir que nunca ha habido un mejor momento para tener uno.

Cuando los padres de Peeper recibieron el diagnóstico de su hija, no se lo dijeron a ella. Ella disfrutó de una infancia de jugar con balones y bicicletas en Ypsilanti, Michigan, y sólo se dio cuenta de su trastorno cuando tenía 8 años.

"Recuerdo vívidamente, porque me estaba vistiendo para la escuela dominical", me dijo. Se dio cuenta de que ella ya no podía introducir la mano izquierda a través de la manga. "Mi muñeca izquierda se había encerrado en una posición hacia atrás"— el resultado de un nuevo hueso que había crecido en su brazo.

Los médicos de Peeper tomaron una biopsia de músculo de su antebrazo izquierdo. Después, ella llevó un yeso durante seis semanas. Cuando se desprendio, no podía flexionar el codo. Un nuevo hueso había congelado la articulación.

Durante la siguiente década, según le crecieron más huesos a Peeper — Hojas rígidas que se extiende por su espalda, bloqueo de su codo derecho, la dejaron congelada la cadera—  ella se acostumbró al dolor.

Pero, como la mayoría de los niños, se adaptó. Cuando ya no podía escribir con la mano izquierda, aprendió a usar su derecha. Cuando su pierna izquierda cerrada, ella puso una muleta bajo el brazo e inclinó su cuerpo hacia adelante al caminar. Incluso aprendió a conducir. Después de graduarse de la escuela secundaria, Peeper vivía sola en un apartamento, tomando clases en una universidad local.

Cuando el dolor de una caída la mantuvo en cama durante tres días, sus padres, que se habían retirado recientemente a Florida, le rogaron que se mudara con ellos. Ella se derrumbó, se inscribio en la Universidad de Florida Central. Allí obtuvo una licenciatura en trabajo social, con internado en hogares de ancianos y centros de rehabilitación. En 1985, tres semanas después de graduarse, Peeper tropezó con una manta en la casa de sus padres. "Mi cadera golpeó la esquina del final de una mesa ", dijo ella, "y eso cambió mi vida."

Su cuerpo respondió a la caída con el crecimiento de otro hueso. Podía sentir su cadera derecha congelándose en su lugar. Sabía que si no podía detenerlo, ella probablemente nunca será capaz de volver a caminar. Antes de la caída, Peeper había estado planeando en conseguir un trabajo como trabajadora social. Ahora ni siquiera podía vestirse por sí misma. Por encima de todo, se sentía sola. Se supone que, de los 6 mil millones de personas extrañas en el mundo, ella era la única que tiene un segundo esqueleto.

"No sé cómo explicarlo", me dijo. "Nunca reflexione en ello — ¿Hay alguien más? ¿Puede haber alguien más? — En mi pensamiento. Pensé que era la única persona con esta condición. Eso es todo lo que siempre había conocido. "

Peeper pidió a sus médicos de vuelta en Michigan intentaran conseguir que una de sus caderas cerradas fuera reemplazada por un implante. Ellos la refieren al médico de Instituto Nacional de Salud llamado Michael Zasloff. Zasloff había sido entrenado como genetista, y en ocasiones se encontraba con los pacientes con trastornos genéticos poco comunes, en 1978, conoció a una joven con FOP. "Nunca había visto algo como esto", Zasloff me dijo. "No tenía ni idea de lo que era."

Cuando Zasloff pidió a su consejero, Victor McKusick —en el momento el más grande genetista clínico del mundo— qué causaba la fibrodisplasia osificante progresiva, McKusick le dijo que no tenía ni idea. Así Zasloff se dirigió a la biblioteca médica.

El primer informe detallado de la enfermedad se remonta a 1736. Un médico de Londres llamado John Freke envió una carta a la Royal Society sobre un paciente que acababa de ver:

Llegó un muchacho de aspecto saludable, y cerca de catorce años, que nos preguntan en el hospital, lo que se debe hacer para curarlo de muchos grandes hinchazones en la espalda, que comenzaron alrededor de tres años, y desde entonces han seguido creciendo en muchas partes tan grandes como un bollo de pan pequeño, sobre todo en el lado izquierdo.

Freke observó cómo los huesos superfluos surgían cada vértebra del cuello y costillas del chico: "Uniéndolos en todas partes de su espalda, como hacen las ramificaciones de coral, que hacen, por así decirlo, un par de corpiños óseos."

En las generaciones siguientes, los médicos no registraron casi nada más acerca de la enfermedad. Zasloff sólo encontró dos documentos del siglo XX. Él estaba en la peor posición que un médico puede estar en: no saber cómo ayudar a un paciente joven con dolores, y no tenía nada que decir a sus angustiados padres. Él decidió adoptar FOP como parte de su investigación.

Como genetista de los Institutos Nacionales de Salud, Zasloff tuvo los mayores recursos médicos que podía desear a su disposición. Pero él todavía luchaba por tener en sus manos información sobre FOP —  en gran parte porque estaba en apuros para encontrar a alguien que la tuviera. Zasloff se hizo cargo de la atención de algunos pacientes que habían sido referidos a McKusick, y él comenzó a aceptar nuevas referencias. Sin embargo, muchos médicos ni siquiera saben lo que era la enfermedad, ni mucho menos cómo diagnosticarla. Después de una década, Zasloff logró examinar a 18 personas con FOP. Esto hizo de él el experto mundial sobre la enfermedad.

Cuando Peeper visitó a Zasloff en 1987, él le dijo que un implante de cadera sería imposible. Había aprendido esta lección de la manera más difícil. Años antes, él había tomado una biopsia del muslo de un paciente, y el trauma había provocado el crecimiento de un hueso nuevo. Sospechaba que los médicos de Beeper que habían tomado la biopsia de su brazo años antes habían causado su congelacion.

Antes de conocer a Peeper, Zasloff habia tratado mayormente a niños, cuya juventud y los padres los habían amoritiguado de una plena conciencia de su destino. Pero en Peeper, Zasloff podía sentir la invasión de la profunda soledad. No conocía a nadie que pudiera comenzar a entender su experiencia. Así que, aunque Zasloff no podía ofrecerle medicina alguna, se dio cuenta de que podía ponerla en contacto con sus otros pacientes.

Para Peeper, la lista de los 18 nombres que Zasloff le dio fue una revelación. "Pensé, tengo que hacer algo para conectar a todos, para que todos sepan que todas estas personas están ahí fuera", dijo. De vuelta a casa en la Florida, envió una carta y un cuestionario a todos en la lista. Algunos de los pacientes de Zasloff habían muerto, pero los 11 sobrevivientes respondieron: un artista y un contable, un niño y una mujer de mediana edad.

Peeper respondió a cada carta, y ella y sus corresponsales se hicieron amigos. Ella comenzó a arreglarlo para conocer a algunos de ellos, con el fin de poner los ojos por primera vez en la otra persona con su estado. "Yo supuse que todo el mundo se va a ver como yo", me dijo. Pero FOP es inconstante en las posiciones en las que congela a la gente. Una mujer que Peeper conoció fue encerrada en una posición horizontal y vivía en una camilla. El torso de otro se inclina hacia atrás. Peeper conoció a una niña que había perdido un brazo en un diagnóstico equivocado: sus médicos habían pensado que la hinchazón en su brazo izquierdo era un tumor. Cuando se realizan la cirugía, el brazo comenzó a sangrar sin control y tuvieron que amputar.

Cuatro veces al año, Peeper envía un boletín de noticias que ella llamaba "Conexión FOP." Ella incluyó preguntas que las personas la enviaban a ella—  ¿Qué hacer con la cirugía? ¿Cómo se come al bloquearse la mandíbula? — y imprime las respuestas de otros lectores. Pero sus ambiciones eran mucho más grandes: quería recaudar dinero para la investigación que pudiera conducir a una cura. Con un total de 12 miembros fundadores, se creó la Asociación Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Internacional (IFOPA).

Peeper no se da cuenta de cuán quijotesco era este objetivo. FOP nunca había sido la principal área de investigación de Zasloff. Como el director de la sucursal de Genética Humana del NIH, que había descubierto una nueva clase de antibióticos, y a finales de 1980, salió de la NIH para desarrollarlas en el Hospital de Niños de Filadelfia. Su partida significa que nadie, ni un solo científico en la Tierra, estaba buscando la causa de la FOP.

Y que no habia nadie con posibilidades. La  poderosa posición de Zasloff en la comunidad científica le había dado la libertad para estudiar la enfermedad, pero para los científicos jóvenes que buscan hacerse un nombre, las enfermedades raras eran un gran riesgo. FOP era tan compleja como la enfermedades que eran 100.000 veces más comunes. Pero con tan pocos pacientes para el estudio, las probabilidades de no descubrir nada al respecto eran altas. Cuando los  revisores de subvenciones del NIH deciden los proyectos a financiar, esas probabilidades a menudo les asustan.

Para el plan de trabajo de Peeper, ella necesitaba a alguien que estuviera dispuesto a arriesgar su carrera.

Un día, en noviembre pasado, Frederick Kaplan, Profesor del Isaac y Rose Nassau Medicina Molecular Ortopédica en Cirugía Ortopédica en la Universidad de Pennsylvania, estaba sentado con las piernas cruzadas en el suelo de una sala de examen. Kaplan, de 61 años, es un hombre pequeño y preciso. El día que visité su clínica, estaba vestido con una camisa azul, pantalones de gris oscuro y un lazo cubierto en la cara que parecía que había sido dibujado por los niños.

"¿Cómo está el jardín de infancia", se preguntó, mirando hacia arriba.

Por encima de él, sentado en una silla, era un niño moreno de 5 años de edad, de Bridgewater, New Jersey, llamado Joey Hollywood. Sus padres, Suzanne y Joe, se sentaron en la esquina de la sala de examen. Joey le gustaba que se elevara por encima de su doctor. Él sonrió a Kaplan mientras pateaba las piernas bajo el brazo de la silla y luego se deslizó debajo de la otra. "Yo viajo en el autobús", dijo.

"Joey", dijo Kaplan, "vamos a jugar Simón dice". Kaplan puso de pie y dio una palmada con las manos a los lados. Joel se balanceo en su silla y se quedó así. Kaplan giró la cabeza hacia la izquierda para mirar a los padres de Joey. Joey no volvió  su cuello. En cambio, giró sobre sus pies para girar todo su cuerpo. Kaplan se volvió hacia Joey y levantó los brazos hacia el techo. Joey le levantó las manos a los costados.

"Es muy adaptable", dijo Joe. "En la escuela se horrorizaron al descubrir que estaba usando su rostro para activar los interruptores de luz. Le dieron un palo ".

"¿Podemos quitar esa camisa bonita?", Preguntó Kaplan. "Yo sólo voy a revisar su espalda."

Joey dejo a  Suzanne sacar su camisa sobre su cabeza, dejando al descubierto dos montículos de tamaño mandarina en la espalda, cada uno levemente ribeteado de venas.

Joey nació con malformaciones en los dedos grandes de los pies, como Peeper y la mayoría de las personas con FOP. Unos meses más tarde, apareció un bulto en la espalda. "Cuando lo vi," me dijo Suzanne: "me dije: 'Eso no puede ser normal."

La mayoría de los pacientes desarrollan su primer hueso extra a la edad de 5 años. Sus segunda esqueletos generalmente se propagan hacia abajo desde la columna vertebral. Para el decimoquinto año, han perdido mucha de su movilidad en la parte superior del cuerpo.

Los síntomas de Joey iban y venían, pero no fue hasta el otoño de 2011, cuando él tenía 4 años, quedó claro que algo andaba muy mal. Los huesos habían crecido en su cuello, congelándolo duro como una piedra. Los Hollywoods fueron remitidos a Kaplan, que había reemplazado Zasloff como experto FOP más importantes del mundo. Unos meses más tarde, el brazo derecho de Joey fusionado a sus costillas, y más hinchazones aparecieron en la espalda.

Mientras Joey masticaba galletas saladas, sus padres preguntaron a Kaplan sobre los riesgos de pérdida de la audición (en pacientes jóvenes, los huesos del oído a veces se fusionan), y sobre lo que le había pasado a otros pacientes de Kaplan.

"He visto a 700 pacientes con FOP de todo el mundo, y está claro que hay un montón de maneras diferentes de dividir a los pacientes", dijo Kaplan. Uno de los dos gemelos idénticos puede ser sólo afectado ligeramente, mientras que el otro estaría atrapado en una silla de ruedas. Algunos pacientes desarrollan un frenesí de huesos como los niños, y luego se detiene inexplicablemente. "Lo he visto pasar en silencio durante años y años."

"Así que es muy impredecible", dijo Joe, esperanzado.

Suzanne miró a Joey. "Este es mi hijo todos los días", dijo. "Yo no quiero que mire hacia atrás en su infancia y diga: 'Mis padres estaban siempre tristes.'"
"Cuando estás aquí, nos centramos en la FOP," les dijo Kaplan. "Acordaos de las cosas que son importantes y útiles para Joey vivir una vida lo más segura que pueda." Se encogió de hombros. "Y luego nos olvidamos de la FOP."

Cuando Kaplan comenzó como un cirujano ortopédico en la década de 1970, trató a los pacientes con una amplia gama de enfermedades óseas comunes, como la osteoporosis y el raquitismo. A mediados de la década de 1980, sin embargo, se interesó en la genética. Sospechaba que para el tratamiento de muchos de sus pacientes, una pipeta de ADN sería más útil que un serrucho.

En 1988, Kaplan conoció a Michael Zasloff. Zasloff acababa de salir del NIH y se trasladó a Filadelfia, pero seguía con la esperanza de encontrar a alguien que tome su investigación de FOP. Había oído rumores de que en Pensilvania Kaplan se había interesado en la genética, así que cuando lo vio en una clínica, Zasloff se presentó y pregunto inmediatamente a Kaplan si había oído hablar de la enfermedad.

Kaplan tenia, de hecho, dos pacientes adultos con la enfermedad, pero que no tenían ningún interés único para él. Entonces Zasloff dijo Kaplan acerca de una idea que estaba dandole vueltas. Algunos científicos habían inyectado recientemente un tipo de proteína llamada BMP en ratones y encontraron que los animales desarrollaron pequeñas canicas óseas en respuesta. Zasloff preguntó si el BMP adicional podría ser el secreto de la FOP.

Él se dio cuenta de que Kaplan tenía curiosidad. Sugirió que trabajaran en la enfermedad juntos.

"No creo que me quiera en su laboratorio", le dijo Kaplan. "Soy un cirujano ortopédico. Yo no soy un científico. "

Zasloff insistió, pidiendo a Kaplan que se uniera a él para alguna de las próximas citas que tuvo con los jóvenes pacientes con FOP, entre ellos un bebé llamado Tiffany Linker.

"Eso fue todo", me dijo Kaplan. "En un adulto, ya ves lo que ya es pasado. Cuando conoces a un niño, es como ver a un hermoso edificio, y un avión a punto de destruirlo ".

Kaplan comenzo estableciendo un espacio en uno de los laboratorios de Zasloff y aprendio cómo llevar a cabo experimentos de biología molecular. A los dos años, su obsesión había superado incluso la de Zasloff, y él se había dedicado por completo a la enfermedad. Sus colegas estaban perplejos, en aquel entonces, las enfermedades raras se seguían considerando un suicidio profesional. "Ellos decían, 'Usted está absolutamente loco por trabajar en esto'", recuerda Kaplan.

Mientras tanto, en Florida, Peeper estaba construyendo su red. Cuando las familias recibían un diagnóstico de FOP, ellos encontraban el camino hacia su organización y podían hablar con Peeper. Ella puso su educación en trabajo social en buen uso, la introducción de las familias asustadas a la logística de la vida con FOP. "Ella me dio mucha esperanza", dice Holly LaPrade, una mujer de Connecticut, que tenía 16 años cuando habló por primera vez con Peeper. "Ella me contó que fue a la universidad, que tenia un título, como ella había fundado esta organización, y sobre toda la gente de la que se había hecho amiga."

Peeper pidió a Kaplan, a quien había conocido a través Zasloff, para convertirse en asesor médico de IFOPA, y viajó a Florida para asistir a la reuniones ocasionales que Peeper organizado para los demás pacientes y sus familias. Estos eventos fueron de gran ayuda médica para él, que ofrecían la oportunidad única de examinar decenas de pacientes en un solo fin de semana. A partir de esos exámenes y conversaciones, Kaplan comenzó a ensamblar una historia natural de la enfermedad.

Una enfermedad rara es un experimento natural en la biología humana. Una pequeña alteración de un solo gen puede producir un resultado radicalmente distinto, que, a su vez, puede arrojar luz sobre cómo funciona el cuerpo en condiciones normales.

Los miembros del grupo le dieron mucho más que sus historias y su ADN: se empezó a recaudar dinero. Nick Bogard, cuyo hijo Jud había sido diagnosticado con la enfermedad a los 3 años, organizó un torneo de golf en Massachusetts que recaudó $ 30.000. Ese dinero permitió a Kaplan acoger la primera conferencia científica sobre FOP, en 1991. Otras familias organizaban barbacoas, torneos de pesca en hielo, torneos de natación, noches de bingo. Sólo en 2012, la organización de Peeper recaudó $ 520.000 para la investigación. Eso no es mucho en comparación con, digamos, de $ 1 millones de dólares que el NIH distribuye cada año para la investigación de la diabetes. Sin embargo, estos fondos fueron cruciales para Kaplan, quien trataba de escapar de la trampa de las enfermedades raras. El dinero de IFOPA, —  así como regalos de otros donantes privados y una dotación que acompañan la cátedra de Kaplan en Penn — hizo posible para él trabajar con la mente concentrada en FOP durante más de dos décadas.

D. Kaplan y Dra. Eileen Shore - Photo credit: Daniel Burke

En 1992, Kaplan contrató a un especialista en genética a tiempo completo llamada Eileen Shore para ayudar a establecer un laboratorio para la enfermedad. Shore ha trabajado en larvas de mosca de la fruta como estudiante de postgrado, y como investigador post-doctoral, que había estudiado las moléculas que permiten a las células de mamíferos se peguen entre sí, a medida que se convierten en embriones. A Kaplan no le importaba que Shore no sabía casi nada acerca de la FOP. Lo que quería en un genetista tuviera una maestría en el desarrollo: el misterio de cómo el cuerpo toma forma.

En primer lugar, se dispusieron a entender cómo la enfermedad trabajaba. Con base en sus conversaciones con los pacientes, se enteraron de que el crecimiento del hueso puede ser causado incluso por un ligero trauma a los músculos. Una caída de la cama o incluso una rápida frenada en un semáforo podría causar un fogonazo (brote), una inflamación que puede o no dar lugar a un nuevo crecimiento óseo. Una visita al dentista puede hacer de trampa, si la mandíbula se estira demasiado. Incluso una vacuna contra la gripe para los bíceps era suficiente. Algunos brotes remitieron sin ningún efecto duradero, mientras que otros se convirtieron en criaderos de hueso nuevo.

La mayoría de las personas con la condición desarrollaron su primer hueso extra a la edad de 5 años. Sus segundos esqueletos suelen comenzar alrededor de la columna vertebral y se extienden hacia el exterior, viajando desde el cuello hacia abajo. A los 15 años, la mayoría de los pacientes han perdido la mayoría de la movilidad en la parte superior del cuerpo.

El noventa por ciento de las personas con FOP son mal diagnosticados en un primer momento, y muchos médicos toman biopsias antes de que se den cuenta de lo que están tratando. "Veo las cicatrices, y digo a los padres:" ¿Puedes darme la biopsia? '", Dice Kaplan. "Debido a que están depositadas en un armario en alguna parte. Estas muestras son como el oro ".

Examinando las biopsias, Kaplan, Shore y sus alumnos elaboran la trayectoria  microscópica de la FOP: Al comienzo del fogonazo (brote), las células inmunologicas invaden los músculos magullados. En lugar de la curación de la zona dañada, ellas lo aniquilan. Unas pocas células progenitoras a continuación gatean hacia el interior el espacio vacío, y en algunos casos dan lugar a hueso nuevo.

"El músculo no se está convirtiendo en el hueso", dice Shore. "Está siendo reemplazado por hueso."

Toda lo que Shore y Kaplan observaron encajaba muy bien con la teoría original de Zasloff: FOP es el resultado de las células que producen demasiada BMP. Para probar esta idea, Shore y Kaplan extrajeron sangre de sus pacientes. (Este procedimiento no provoca el crecimiento de hueso, en la gran mayoría de los casos.) En 1996, se informó en el New England Journal of Medicine de que las células de la sangre de las personas con la condición contenían una gran cantidad de una proteína particular, llamada BMP4. Por primera vez, los científicos han encontrado una firma molecular del segundo esqueleto. Tenían la esperanza de que también habían encontrado un camino hacia una cura.

El ochenta por ciento de las enfermedades raras son causadas por una mutación genética. Por ejemplo, inmunodeficiencia combinada grave, el "niño burbuja" enfermedad que priva a los niños de un sistema inmunitario más común se presenta cuando un gen llamado IL2RG se altera. Normalmente, el gen que ayuda a dar la señal a las células inmunológicas para desarrollarse. Si la señal se queda en silencio, los niños nunca ganan un sistema inmune completo y no pueden combatir las infecciones.

Para el tratamiento de las enfermedades raras, los científicos primero buscan el gen roto. Kaplan y Shore sospechaban que la FOP fue causada por una mutación genética que llevó a que el cuerpo produzca exceso de BMP4. A principios de 1990, no tenían acceso a sofisticadas herramientas de secuenciación del genoma de la actualidad, por lo que comenzaron la clasificación lentamente a través de 20.000 genes del genoma humano.

"En base a lo que ya sabíamos acerca de la FOP, podríamos hacer una conjetura y decir:" Creo que este es un gen probable '", me dijo Shore. "Y luego hemos secuenciado y buscado mutaciones."

El primer candidato era, por supuesto, el gen que produce BMP4. Shore y Kaplan rebanaron este gen de las células de las personas con FOP, secuenciándolo, y lo compararon con una versión tomada de las personas sin la condición. Por desgracia, las dos versiones eran una pareja perfecta.

Cuando los colegas de Kaplan oyeron la decepcionante noticia, le ofrecieron sus condolencias. Una mutación del gen BMP4 habría sido una historia tan bonita, le dijeron. Kaplan siguió buscando. Si el culpable no era esa proteína en particular, razonó, podría ser uno de sus socios conocidos. A finales de 1990, los científicos habían descubierto algunos de los otros genes que depende de BMP4 conseguio su trabajo realizado —  genes que se requieren para activar la proteína, por ejemplo, y los genes que hacen que los receptores sobre el cual puede prenderse. Kaplan y Shore inspeccionaron gen tras gen, año tras año. Pero no pudieron encontrar una mutación única para las personas con FOP.

Mientras tanto, IFOPA creó un sitio Web, que atrajo Googleando a los padres con ansiedad, muchos de otros países. El grupo lo organizó para que algunas de aquellas familias asistieran a sus reuniones, junto con los médicos extranjeros que querían aprender a reconocer la enfermedad. Cuando los médicos se fueron a casa, añadieron más pacientes a la red. Con el tiempo, esta comunidad ampliada dirigió a Kaplan los pacientes que tenían los niños que también sufren de este trastorno.

El estudio de las familias es una de las mejores maneras de identificar un gen mutado. Al comparar el ADN de los padres y los niños, los genetistas pueden identificar ciertos segmentos que acompañan siempre un desorden. Porque la mayoría de las personas con FOP no tienen hijos, Kaplan y Shore habían asumido que no podían usar este método. Pero entonces de la red en línea de pacientes comenzaron a surgir excepciones: una familia en Baviera, otra en Corea del Sur, una en el Amazonas. En total, surgieron siete familias; Kaplan viajó a conocer a algunos de ellos y extraer su sangre.

De vuelta en Filadelfia, Shore y sus colegas examinaron el ADN de estas muestras, y se seleccionarán los lugares posibles donde el gen de FOP podría estar escondido. Para 2005, se habían rastreado el gen a un lugar dentro de un pequeño trozo de cromosoma 2. "Fue un gran paso", dice Shore. "Pero todavía había varios cientos de genes en esa región."

Por una feliz coincidencia, los científicos de la Universidad de Rochester han estudiado sólo uno de los varios cientos de genes. Habían descubierto que el gen, llamado ACVR1, hace de receptor. El receptor agarra proteínas BMP y retransmite su señal a las células. En el margen del papel en el que los científicos describen ACVR1, Kaplan escribió: "Esto es todo."

Shore y su equipo inspeccionaron el gen, como ocurría en las personas con FOP. La misma mutación apareció en precisamente el mismo lugar en las células de cada paciente. Una vez que tuvieron dobles y triples comprobaciones de sus resultados, una vez que habían escrito un artículo que describe la mutación, Kaplan y Shore planearon una conferencia de prensa. En la primavera de 2006, Kaplan llama Peeper para decirle algo que ella había dudado de que viviría lo suficiente como para escuchar.

"Necesitamos que venga a Filadelfia", dijo. "Hemos encontrado el gen".

Una enfermedad rara es un experimento natural en la biología humana. Una pequeña alteración de un solo gen puede producir un resultado radicalmente distinto, que, a su vez, puede arrojar luz sobre cómo funciona el cuerpo en condiciones normales. Como William Harvey, el médico británico que descubrió la circulación de la sangre en el siglo XVII, observó hace más de 350 años, "No existe ningún otro lugar en el que la naturaleza deje entrever mejor sus secretos que en los casos donde muestra trazos en los que su trabajo se aparta de camino correcto".

Tome segundo esqueleto de Jeannie Peeper: En muchos sentidos, es profundamente normal. Los nuevos huesos contienen médula ósea. Si fracturado, se curan bien. Ellos son muy parecidos a los huesos de los mamíferos, de reptiles, de peces. En todos los animales, los huesos se desarrollan bajo el control de la misma red de genes — una red que, después de haber formado los cuerpos de nuestros antepasados pre-vertebrados, es más antiguo incluso que el propio hueso..

Lo que no es normal es cuando se forman los huesos. Normalmente, los nuevos huesos desarrollan sólo en embriones. Conforme los niños crecen, los huesos se extienden, cuando los huesos se rompen, las nuevas células reparan. Pero casi nadie desarrolla completamente nuevos huesos fuera del útero.

Encontrar la mutación FOP fue un gran golpe, pero Kaplan y Shore todavía no tenía idea de cómo funcionaba. Ellos se dedicaron a estudiar los dientes de leche de los pacientes jóvenes, así como ratones genéticamente alterados, para observar la mutación en acción. Siete años más tarde, se habían reconstruido una comprensión de los efectos de largo alcance. El receptor de ACVR1 atrapa normalmente sobre las proteínas BMP y enlaza su señal en las células. Pero en las personas con FOP, los receptores se vuelven hiperactivos. La señal que envían es muy fuerte y dura mucho tiempo. En esqueletos embrionarios, los efectos son sutiles, por ejemplo, deformado dedos gordos. Sólo más tarde, después de su nacimiento, hace que la mutación comience realmente a dar a conocer su presencia. Una forma de implementar esto, aprendidas por Shore y Kaplan, es mediante el secuestro de proceso normal de curación del cuerpo.

Digamos que contusión del codo, matando a algunos de sus células musculares. Sus células inmunológicas que se dirigen al sitio para eliminar los escombros, seguidas por las células madre para regenerar el tejido. A medida que se ponen a trabajar, los dos tipos de células podrían conversar a través de señales moleculares. Shore y Kaplan sospechan que BMP4 es una parte esencial de ese cambio. Pero en una persona con FOP, la conversación es más que una pelea a gritos. Las células madre golpean a toda marcha, haciendo que las células inmunológicas no solamente despejen el daño, sino que empiecen a matar a las células musculares sanas. Las células inmunológicas, a su vez, crean un entorno extraño para las células madre. En lugar de comportarse como si estuvieran en una contusión, estas células actúan como si estuvieran en un embrión. Y en vez de convertirse en células musculares, se convierten en hueso.

En el contexto de la FOP, el hueso nuevo es una catástrofe. Sin embargo, en otras situaciones, puede ser una bendición. Algunas personas nacen faltándoles un hueso, por ejemplo, mientras que otros no pueden regenerar hueso nuevo después de una fractura. Y a medida que las personas envejecen, sus esqueletos se vuelven frágiles, desaparece el hueso viejo, mientras que las células madre de regeneración de hueso luchan para reemplazar lo que se ha ido.

FOP puede ser una afección ósea exquisitamente rara, pero una baja densidad ósea no lo es: el 61 por ciento de las mujeres y el 38 por ciento de los hombres mayores de 50 años la padecen. Cuantas más personas pierden materia ósea, más probabilidades hay de que terminar con osteoporosis, que en la actualidad afecta a casi uno de cada 10 adultos mayores solamente en los Estados Unidos. Durante décadas, los médicos han buscado una manera de traer de vuelta algo de ese hueso. Algunos métodos han ayudado un poco, y otros, tales como la terapia de reemplazo de estrógenos, han resultado tener efectos secundarios desastrosos en muchas mujeres.

Darle a alguien un segundo esqueleto no es una cura para la osteoporosis. Pero si Kaplan y sus colegas pueden terminar de desenmarañar la red de genes de la que ACVR1 es una parte , podrían encontrar la manera de utilizar una variación muy controlado en FOP para regenerar el hueso en ciertos escenarios. "Es como tratar de aprovechar una reacción en cadena en el corazón de una bomba atómica", me dijo, "y convertirlo en algo seguro y controlable, como un reactor nuclear."

Esta no sería la primera vez que el estudio de una enfermedad rara descubriera nuevas opciones de tratamiento para afecciones más comunes. En 1959, Don Frederickson del Instituto Nacional del Corazón descubrió un trastorno raro, que ahora se llama la enfermedad de Tangier, lo que provocaba que las amígdalas se pongan de color naranja. Encontró, que el color se debió a una acumulación de colesterol. Cuarenta años después, los científicos identificaron el gen mutado que causa la enfermedad de Tánger y descubrieron cómo este ayuda al colesterol a ser traslado fuera de las células. Los investigadores están probando fármacos que estimulan el rendimiento de este gen como una forma de reducir el riesgo de enfermedades del corazón.

Sólo recientemente, sin embargo, la medicina ha comenzado a reconocer formalmente el valor de los "misteriosos secretos" que las enfermedades raras pueden revelar.

La oficina de Kaplan de la Universidad de Pennsylvania se ha rellenado como un contenedor bien repleto. Cuando lo visité en noviembre, tuvo que hacerse un sitio a través de los estrechos espacios entre su escritorio y archivadores llenos de radiografías e informes médicos. Fotografías enmarcadas de sus pacientes cubren la mayoría de las superficies y bloquean parte de su estrecha ventana.

Kaplan señaló una foto de Tiffany Linker, el paciente que, cuando era un bebé, lo había persuadido a jugarse su carrera en FOP. Me dijo que en julio pasado, a los 23, Linker había fallecido. "Ha sido un año difícil", dijo.

Cuando hablé con jóvenes con la enfermedad, sin embargo, me ha llamado la atención su optimismo. En la década de 1980, Peeper tenía que escribir cartas para llegar a una docena de personas con su condición. Hoy en día, una persona recientemente diagnosticada con FOP puede subirse a Facebook, plantear una pregunta —  cómo beber de un vaso si ya no puede levantar a la boca, por ejemplo, —  y obtener una respuesta inmediata de uno de los cientos de personas con la misma enfermedad.

Un tema frecuente de conversación dentro de la comunidad FOP de hoy en día es la posibilidad de que una cura, o al menos un tratamiento, no puede estar muy lejos. Como Kaplan, Shore y otros científicos a descifraban la causa de la enfermedad, algunos medicamentos prometedores están surgiendo que pueden ser capaz de detenerlo. En el Hospital de Niños de Filadelfia, por ejemplo, los investigadores han estado probando una droga basada en un determinado tipo de molécula que puede prevenir el crecimiento de hueso nuevo en ratones FOP por romper la cadena de señales que mandan a las células progenitoras para convertirse en hueso.

La búsqueda de una cura se está acelerando, gracias en parte a los nuevos programas diseñados para incentivar el estudio de las enfermedades raras. Una opción de medicamento, que está siendo investigado por un equipo de científicos de la Escuela de Medicina de Harvard, se ha beneficiado de estos programas. En un experimento más amplio en 2007, los científicos probaron más de 7.000 compuestos aprobados por la FDA en los embriones de peces cebra, en busca de si alguno de ellos afecta el desarrollo de los animales. Una molécula causó que el pez cebra perdiera la parte inferior de la aleta de la cola. Cuando los científicos analizaron más de cerca a este compuesto, descubrieron que se pegó a unos receptores, incluyendo ACVR1-receptor que Shore y Kaplan hace poco habían descubierto era hiperactiva en los pacientes con FOP.

Los investigadores de Harvard se preguntaron si el medicamento podría funcionar como un tratamiento para la FOP. Ellos juguetearon con el compuesto, creando  una versión que tenía una preferencia más fuerte por ACVR1 que otros tipos de receptores. Cuando se probaron en ratones con una condición similar a FOP, se tranquilizaron las señales desde los receptores ACVR1, deteniendo así la formación de nuevos huesos.

Después de la publicación de sus resultados en 2008, el equipo de Harvard logró encontrar una empresa farmacéutica dispuesta a invertir en impulsar el fármaco en ensayos humanos. El problema no era que los medicamentos para las enfermedades raras no puedan obtener algún beneficio. De hecho, una vez que están en el mercado, que puede ser muy lucrativos. Las compañías de seguros están dispuestas a cubrir los medicamentos que pueden costar decenas de miles de dólares al año si ellos eliminan los gastos, incluso más costosos del cuidado sanitario. Pero llevar un medicamento al mercado puede ser una apuesta muy costosa que las empresas no estaban dispuestos a tomar para un posible tratamiento para una enfermedad rara.

En 2011, los científicos de Harvard encontraron un respaldo: un nuevo programa llamado NIH Terapéutica de Enfermedades Raras y Desatendidas. Este programa colabora con los científicos para desarrollar fármacos de enfermedades raras que no pueden sobrevivir a la severa economía del Sistema Farmacéutico.

"Son casi como una farmacéutica y somos el consejo asesor científico", dice Ken Bloch, uno de los científicos de Harvard. "Desde mi punto de vista, esto es espectacular, ya que se llena ese vacío." Los investigadores del programa de NIH están ejecutando actualmente las pruebas preclínicas de medicamentos del equipo de Harvard en los ratones para asegurarse de que no tiene efectos secundarios tóxicos inesperados. También están jugando con el medicamento para ver si pueden crear formas más potente, todo con la intención de tenerlo listo para los ensayos clínicos en humanos.

Si este medicamento en particular, o cualquier otro, llega a los ensayos clínicos, se enfrentará a otra serie de obstáculos. Un ensayo típico de un medicamento el tratamiento de una enfermedad común como la diabetes podría involucrar miles de pacientes. Esa escala hace posible ejecutar las pruebas estadísticas asegurando que el fármaco es realmente eficaz. También permite a los científicos detectar efectos secundarios que podrían afectar a relativamente pocos pacientes. Pero incluso si se inscribieran todos los pacientes de FOP en los Estados Unidos, el estudio todavía sería una fracción del tamaño de otro convencional.

En los últimos años, la FDA ha respondido a este aprieto al suavizar la aprobación de medicamentos para las enfermedades raras. Si los médicos no pueden encontrar miles de pacientes para inscribirse en un estudio clínico, están ahora autorizados para llevar a cabo ensayos más pequeños que cumplen ciertas pautas. La obtención de una historia clínica detallada para cada tema en un ensayo más pequeño, por ejemplo, hace que sus respuestas individuales a un determinado fármaco sean aún más reveladores.

Esta estrategia sólo puede funcionar, sin embargo, si un alto porcentaje de pacientes con una enfermedad rara, están dispuestos a participar en un ensayo clínico. Y ahí es donde la gente como Peeper se vuelven invaluable. Gracias a la comunidad mundial activa que creó, un ensayo clínico de un medicamento FOP ahora tiene cientos de participantes potenciales.

Harry Eastlack

En una de mis visitas a Filadelfia, Kaplan me llevó a ver a Harry. Nos encontramos en la entrada de columnas del Colegio de Médicos de Filadelfia, una sociedad médica fundada en 1787. Kaplan llevaba un lazo cubierto de esqueletos. Bajamos las escaleras del Museo Mutter, un misterioso sótano con una colección de muestras médicas. Pasamos armarios llenos de gemelos unidos, pedazos del cerebro de Albert Einstein, y un cadáver convertido en  jabón. Caminamos hasta una caja de cristal, que un comisario abrió para nosotros. En el interior se erguía un esqueleto más allá de lo imaginable.

Perteneció a Harry Eastlack, un hombre con fibrodisplasia osificante progresiva que pidió poco antes de morir en 1973 que su cuerpo fuera donado a la ciencia. Harry se encuentra con una pierna doblada hacia atrás, como si se preparara para patear un balón de fútbol y el otro articulado antinaturalmente hacia adelante, los brazos flotan delante de su cuerpo, la espalda y cuello curvados hacia un lado, obligando a su cuencas oculares a contemplar el suelo. Antes de que un esqueleto típico va a la exhibición, los huesos tienen que estar conectados y atornillados entre sí. El esqueleto de Eastlack no necesita casi ningún tipo de ayuda. Es un andamio autoportante, con su superpuesta original estructura de espinas, placas y hojas  similares a un milhojas.

"La primera vez que vi a Harry, me quedé hipnotizado aquí", me dijo Kaplan, un láser rojo en un ligamento en el cuello de Harry que se había convertido en una barra sólida que va desde la parte posterior de la cabeza hasta los hombros. "Todavía estoy aprendiendo de él."

Gracias a la perdurable fascinación de Kaplan con su enfermedad, Jeannie Peeper pueden ahora realmente imaginar el momento, —  tal vez incluso unos pocos años a partir de ahora— cuando la gente como ella tomará una píldora que someterá sus huesos hiperactivos. Podrían tomar sólo después de un fogonazo (brote), o puede ser que tome una dosis preventiva diaria. En el mejor de los casos, el medicamento podría permitir a los cirujanos a trabajar al revés, quitar los huesos de más sin el riesgo de desencadenar nuevos fogonazos.

A los 54 años, con un caso avanzado de FOP,  Peeper no se imagina que ella va a beneficiarse de estos avances. Pero ella es optimista respecto a que sus amigos más jóvenes podrán hacerlo, y que un día, en un futuro lejano, los segundos esqueletos sólo existirán como curiosidades médicas expuestas. Todo lo que quedará de su realidad será Harry Eastlack, todavía vigilando en Filadelfia, que nos recuerda las posibilidades grotescas que guardamos en nuestros genomas.

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The Girl Who Turned to Bone y EN  IFOPA 

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En España la  A.E.F.O.P