El estudio de Penn proporciona a la primera idea clara de cómo progresa la enfermedad rara del hueso

El estudio de Penn proporciona a la primera idea clara de cómo progresa la enfermedad rara del hueso Publicado el 12 de noviembre de 2009, FILADELFIA - Un equipo internacional de científicos, dirigidos por investigadores de la University of Pennsylvania School of Medicine, da el primer paso en el desarrollo de un tratamiento para una enfermedad genética rara, llamada fibrodisplasia osificante progresiva (FOP), en el que los músculos y tejido conectivo se convierte en hueso, dando lugar a la inmovilización de los pacientes durante toda la vida con un segundo esqueleto. Presentación de informes en la edición de noviembre del Journal of Clinical Investigation autores superiores Eileen Shore, PhD, Profesor de Genética y Ortopedia, y Mary Mullins, PhD, Profesor de Biología Celular y Desarrollo, con los científicos en Japón y Alemania, demostró que la mutación que causa FOP por error activa una cascada de eventos bioquímicos en los tejidos blandos que se inicia el proceso de desarrollo de los huesos. El eje de la señalización celular que salió mal es un receptor de una proteína morfogenética ósea, o BMP. El presente estudio proporciona la primera visión clara de cómo FOP podría desarrollar a un nivel celular en el cuerpo humano. Shore y co-autor Frederick Kaplan, MD, el profesor de Nassau de Ortopedia Medicina Molecular, y su equipo de investigación, descubrió el gen de FOP en 2006. "Si usted piensa de las proteínas BMP como la mano que se convierte en un grifo de agua, el grifo de agua, o del receptor, debe permanecer fuera de si nunca gire el mango", dice Shore. "Lo que nuestros experimentos muestran que en pacientes con FOP es la llave que gotea, incluso cuando no está activamente encendido." Receptores BMP son interruptores de proteínas que ayudan a determinar el destino de las células madre en el que se expresan. "La mutación es moderadamente activa, por lo que puede llevar tiempo o el medio ambiente de tejido derecho a permitir que la señal para inclinar la balanza para inducir la formación de hueso, explica Shore. "Este es un hallazgo muy importante, porque puede ayudar a explicar por qué la enfermedad progresa como lo hace." Mientras ACVR1 de un humano normal puede rescatar a la alteración del desarrollo patrón de un embrión de pez cebra que carecen del gen ACVR1 pez cebra, la FOP versión mutada de ACVR1 sobre-compensa la falta de la gen de pez cebra y provoca la formación de exceso de cola (ventral) de las estructuras de a expensas de la cabeza (dorsal) estructuras. Crédito: Mary Mullins, PhD; Shawn Little, University of Pennsylvania School of Medicine El hallazgo de que la mutación del receptor de los cambios FOP BMP de manera que sea eficaz en la mayoría de las veces da Costa y sus colegas un objetivo para disparar en el potencial control de la enfermedad. biología fuera de control FOP es básicamente un caso de la biología fuera de control. Durante el proceso de formación normal de hueso, el cartílago de una estructura temporal se establece, a continuación, es finalmente reemplazado por el hueso. En el caso de FOP, el proceso normal de formación ósea se produce en los tejidos blandos inapropiadamente, a veces en respuesta a una lesión y, a veces de forma espontánea, por lo general a partir de 5 años de edad o menos. FOP se produce en aproximadamente uno de cada 2 millones de personas. La mutación del FOP es un sustituto único para un bloque de construcción de ADN en el gen de una proteína receptora, llamada ACVR1. En 2006, Kaplan y equipo de tierra ha descubierto que en el ADN de todos los pacientes con FOP examinados, la misma mutación se produjo: un bloque de construcción en la proteína de la región codificadora del gen ACVR1 es sustituida por otra, dando como resultado la conversión de una sola arginina de aminoácidos en la secuencia de la proteína ACVR1 a histidina. La cuestión de las direcciones de estudio actual es, ¿cuál es la consecuencia de ese cambio? En experimentos realizados por Qi Shen, un compañero postdoctoral en el laboratorio de Kaplan-Shore y Shawn Little, estudiante de doctorado en el laboratorio Mullins, el equipo encontró, utilizando cultivos de células y el pez cebra, que la mutación específica ACVR1 modifica de tal manera que actúa como si ha sido señalado por BMP, incluso cuando no es así. Los experimentos muestran, además, que el receptor ACVR1 mutante altera la habitual unión de una proteína socio ACVR1, FKBP1A, que normalmente mantiene el receptor ACVR1 frente en ausencia de BMP . El resultado es la activación de una cascada de señalización celular que culmina en los cambios en la expresión génica, y en última instancia, en la formación de hueso nuevo. "FKBP1A es como el perno de seguridad de una granada de mano", dice Kaplan. "Los daños mutación FOP la granada de mano en una forma muy específica que el pasador de seguridad no funciona. Cuando se desencadenó por una lesión, el resultado es explosivo formación de hueso nuevo ". Dentro del pez cebra Participación Mullins en el estudio fue fortuito, dice Shore. Mullins estudios de señalización de BMP en el pez cebra, y en estos BMP animales desempeña muchas funciones, incluyendo el establecimiento de plan básico de un organismo. Tiempo Mullins interés era un gen en particular crítica a este proceso, llamado Alk8. Como resultado, Alk8 es el equivalente de pez cebra de ACVR1 humanos. Es importante destacar, Mullins ya había establecido una línea genética del pez cebra que no logra expresar Alk8. Cuando el equipo insertó el gen de la ACVR1 humanos en esos peces, fue restaurada su plan normal del cuerpo. Pero, cuando se utiliza la mutación FOP lugar, el efecto fue una de sobrecompensación "La forma de FOP ACVR1 causas expresión BMP demasiado y se obtiene un hiper-embrión ventralized, el desarrollo de células demasiado en la región de la cola de los peces", explica Costa. "Así que esto confirma nuestros estudios de cultivo celular que muestra la activación de un mutante ACVR1 mutación ". Sus colegas del Instituto Max Planck de Genética Molecular en Berlín, Alemania, llevado a cabo experimentos adicionales que demuestren que la forma de FOP ACVR1 también puede mejorar la diferenciación de las células del cartílago. En presencia de la mutación, la activación del desarrollo del cartílago leve se observó que se produzca sin activación por BMP como un grifo que gotea, pero podría verse aún más estimulado por BMP, en el pleno convertido en el grifo. Las personas con FOP tienen un esqueleto en su mayoría normal y no hay pruebas de hueso extra-esqueléticos en el nacimiento, después del nacimiento puede ser de varios años antes de que la enfermedad se desarrolla, la formación de hueso extra-esqueléticos de manera espontánea o como consecuencia de un traumatismo. La formación de hueso y luego progresa en una serie de episodios periódicos. El estudio actual sugiere que la progresión de periódicos se puede producir porque la mutación FOP no se enciende el grifo ACVR1 en todo el camino. "Estos estudios son un buen comienzo en conseguir una comprensión de lo que la mutación es y cómo está afectando de señalización de BMP en las células", dice Shore. "Pero hay mucho más para ser comprendido." El estudio fue apoyado por el Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y Enfermedades de la Piel, Deutsche Forschungsgemeinschaft, el Centro para la Investigación en FOP y los trastornos relacionados con la Asociación Internacional FOP, la Fundación Rita Allen, Ian La Fundación Cali, la Fundación Familia Weldon, y El Profesor Isaac & Rose Nassau of Orthopaedic Molecular Medicine. Contacto: Karen Kreeger, (215) 349-5658 Source: University of Pennsylvania School of Medicine, University of Pennsylvania Health System Fuente: University of Pennsylvania School of Medicine, University of Pennsylvania Health System - Penn Medicine