Bone Formation Gone Awry — NIAMS Researchers Identify Cell Involved in Pathology
Heterotopic ossification is a condition in which bone grows within soft tissue, impeding the normal function of muscles, tendons, and ligaments. Scientists have been trying for some time to isolate the type of cells that lead to this abnormal bone formation, without success. Now, researchers supported in part by the National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS) have identified a cell that contributes to this debilitating condition.
Heterotopic ossification can develop in people in response to a traumatic injury, including severe head injuries, spinal cord injuries, war injuries, and even hip replacements. It can also be a genetic disease. The most severe of the genetic diseases is a rare, inherited condition known as fibrodysplasia ossificans progressiva, or FOP, in which the body eventually forms a second skeleton from its own muscles, tendons, and ligaments. If the soft tissue of a patient with FOP becomes injured, it tries to repair itself by manufacturing bone in place of the muscle or other soft tissue. Over time, as more bone grows across an increasing number of joints, it may become impossible for the patient to reach, walk, eat, or even breathe. People with FOP usually lose nearly all mobility by the age of 30. The average lifespan is approximately 40 years. Although the genetic defect for FOP was recently discovered, little is known about the cellular basis of this condition.
In all instances, previous studies have determined that the cause seems to be a "signaling error" to a progenitor cell, a cell that has not yet become completely differentiated and could become one of several different types of mature cells. Progenitor cells usually remain dormant until certain cells die or are damaged and need replacement. For differentiation to be completed, the progenitor cells must receive specific biochemical signals. Those that become bone cells within soft tissue receive an incorrect message about which kind of cell to become.
Frederick S. Kaplan, M.D., Eileen M. Shore, Ph.D., David L. Glaser, M.D., Vitali Lounev, Ph.D., and their colleagues at the University of Pennsylvania School of Medicine, along with David Goldhamer, Ph.D., and his colleagues at the University of Connecticut, set out to identify the cells that contribute to heterotopic ossification. Drs. Kaplan and Goldhamer and their colleagues used two mouse models in an effort to determine which progenitor cells might be receiving the erroneous signal to repair the injured soft tissue by developing into bone.
They examined three types of progenitor cells: precursors for normal skeletal muscle cells; precursors for vascular smooth muscle cells, which make up the blood vessel wall; and precursors for vascular endothelial cells, which under normal circumstances develop as the interior layer of cells that line the blood vessels.
The researchers investigated the reactions of these three types of cells in the mice. They knew that individuals with FOP have a genetic dysregulation of a cellular switch that controls the activity of a particular protein in the presence of inflammatory triggers. By injecting the mice with this protein, or using mice that over-produced this protein at the nerve-muscle junction, they not only demonstrated that abnormal bone formation could be triggered by soft tissue injury and associated inflammation, they also labeled each type of cell so they could identify the progenitor cells involved in the heterotopic ossification process. Skeletal muscle precursor cells and vascular smooth muscle precursor cells showed very little to no indication that they played a role in producing bone in the wrong place. However, the vascular endothelial precursors had a contribution that seemed robust and significant in this abnormal process.
Dr. Kaplan, Dr. Goldhamer, and colleagues published their findings in the Journal of Bone & Joint Surgery. These new insights into the cellular pathophysiology of heterotopic ossification hold promise for therapeutic regulation of specific cell lineages, and thus could lead to future treatment options for this painful condition.
The mission of the National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, a part of the Department of Health and Human Services' National Institutes of Health, is to support research into the causes, treatment, and prevention of arthritis and musculoskeletal and skin diseases; the training of basic and clinical scientists to carry out this research; and the dissemination of information on research progress in these diseases. For more information about NIAMS, call the information clearinghouse at 301-495-4484 or 877-22-NIAMS (toll-free call) or visit the NIAMS Web site at http://www.niams.nih.gov.
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Reference: Lounev VY, Ramachandran R, Wosczyna MN, Yamamoto M, Maidment ADA, Shore EM, Glaser DL, Goldhamer DJ, Kaplan FS. Identification of progenitor cells that contribute to heterotopic skeletogenesis. J Bone Joint Surg Am. 2009 Mar 1;91(3):652-63. PMID: 19255227.
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La formación ósea marchan mal - NIAMS Investigadores identifican la célula implicada en Patología
La osificación heterotópica es una condición en la que el hueso crece dentro de los tejidos blandos, lo que impide el funcionamiento normal de los músculos, tendones y ligamentos. Los científicos han estado tratando durante algún tiempo para aislar el tipo de células que conducen a esta formación ósea anormal, sin éxito. Ahora, los investigadores apoyados en parte por el Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y Enfermedades de la Piel (NIAMS) han identificado una célula que contribuye a esta condición debilitante.
La osificación heterotópica se puede desarrollar en las personas en respuesta a una lesión traumática, incluyendo traumatismo craneoencefálico severo, lesiones de la médula espinal, lesiones de guerra, e incluso reemplazos de cadera. También puede ser una enfermedad genética. La más grave de las enfermedades genéticas es una rara condición hereditaria conocida como fibrodisplasia osificante progresiva, o FOP, en la que el cuerpo finalmente se forma un segundo esqueleto de sus propios músculos, tendones y ligamentos. Si el tejido blando de un paciente con FOP se lastima, se trata de repararse a sí mismo por la fabricación de hueso en su lugar del músculo u otro tejido blando. Con el tiempo, a medida que el hueso crece a través de un número cada vez mayor de las articulaciones, puede ser imposible para el paciente para llegar, caminar, comer, ni siquiera respirar. Las personas con FOP suele perder casi toda la movilidad de la edad de 30 años. El promedio de vida es de aproximadamente 40 años. Aunque el defecto genético para la FOP fue descubierto recientemente, poco se sabe acerca de las bases celulares de esta condición.
En todos los casos, los estudios anteriores han determinado que la causa parece ser un "error de señal" a una célula progenitora, una célula que todavía no es completamente diferenciado y podría convertirse en uno de los varios tipos de células maduras. Células progenitoras suelen permanecer inactivo hasta que ciertas células mueren o están dañados y necesitan reemplazo. Para la diferenciación de ser completado, las células progenitoras deben recibir señales bioquímicas específicas. Aquellos que las células de hueso dentro de los tejidos blandos se recibe un mensaje incorrecto sobre qué tipo de células a ser.
Frederick S. Kaplan, MD, Eileen M. Shore, Ph.D., David L. Glaser, MD, Vitali Lounev, Ph.D., y sus colegas de la University of Pennsylvania School of Medicine, junto con David Goldhamer, Ph . D., y sus colegas en la Universidad de Connecticut, se creó para identificar las células que contribuyen a la osificación heterotópica. Los Dres. Kaplan y Goldhamer y sus colegas utilizaron dos modelos de ratón, en un esfuerzo para determinar qué células madre podría recibir la señal errónea a la reparación del tejido blando mediante el desarrollo de lesiones en el hueso.
Se examinaron tres tipos de células progenitoras: precursores de las células normales del músculo esquelético; los precursores de las células vasculares del músculo liso, que forman la pared de los vasos sanguíneos, y precursores de las células endoteliales vasculares, que en circunstancias normales se desarrollan como la capa interior de las células de la línea los vasos sanguíneos.
Los científicos investigaron las reacciones de estos tres tipos de células en los ratones. Ellos sabían que las personas con FOP tienen una alteración de la regulación genética de un interruptor celular que controla la actividad de una proteína en particular en la presencia de inflamación activa. Al inyectar a los ratones con esta proteína, o el uso de ratones que se produce en exceso esta proteína en el nervio de unión del músculo, no sólo demostró que la formación ósea anormal podría ser provocada por lesiones de tejidos blandos y la inflamación asociados, sino que también la etiqueta de cada tipo de célula para que pudieran identificar a las células progenitoras que participan en el proceso de osificación heterotópica. Las células precursoras de músculo esquelético y vascular, las células precursoras de músculo liso mostraron muy poco o ningún indicio de que desempeñó un papel en la producción de hueso en el lugar equivocado. Sin embargo, los precursores del endotelio vascular tiene una contribución que parecía sólido y significativo en este proceso anormal.
El Dr. Kaplan, el Dr. Goldhamer, y sus colegas publicaron sus hallazgos en el Journal of Bone & Joint Surgery. Estos nuevos conocimientos sobre la fisiopatología celular de la osificación heterotópica promesa de mantener la regulación terapéutica de los linajes celulares específicos, y así podría llevar a futuras opciones de tratamiento para este trastorno doloroso.
La misión del Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y Enfermedades de la Piel, una parte del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Institutos Nacionales de Salud, es apoyar la investigación sobre las causas, tratamiento y prevención de la artritis y enfermedades musculoesqueléticas y de la piel; la formación de científicos básicos y clínicos para llevar a cabo esta investigación y la difusión de información sobre los avances de investigación en estas enfermedades
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