Macmillan escribe: "Al combinar las herramientas de la química médica y la biología del pez cebra, un equipo de investigadores de Vanderbilt ha identificado los compuestos que pueden ofrecer directrices terapéuticas para las enfermedades relacionadas con el hueso, tales como FOP. En 2007, Charles Kong, MD Ph.D., y colegas describen la utilización de embriones de pez cebra para la detección de compuestos que interfieren con las rutas de señalización implicadas en el desarrollo temprano de las rutas conocidas para desempeñar un papel en una variedad de enfermedades incluyendo los procesos de FOP. En este trabajo, los investigadores descubrieron el compuesto "Dorsomorphin" y demostraron que bloqueaba la señalización de BMP que es fundamental para el desarrollo de la FOP. Pero, al examinar dorsomorphin aún más, los investigadores descubrieron que había otros efectos "desviados" que limitan su potencial terapéutico. Para encontrar compuestos que fueran más selectivos como inhibidores de BMP sin tales efectos desviados, Hong y sus colegas optaron por utilizar de su pez cebra para el examen fármacos descubiertos una vez más como un desarrollo de fármacos y herramienta de optimización.
El embrión de pez cebra, dijo Hong, es muy bueno en la evaluación de la selectividad de un compuesto para la ruta de señalización BMP. señales mixtas a partir de compuestos que no son selectivos son tóxicos para el embrión y el cierre de su desarrollo. colegas de Hong, Craig Lindsley, Ph.D., Director de Química Médica para el Programa de descubrimiento de fármacos de Vanderbilt, y Hopkins Corey, Ph.D., Director Asociado, que se utiliza la dorsomorphin "columna vertebral" como punto de partida para sintetizar muchos análogos de diferentes compuestos como-dorsomorphin, sutilmente diferentes que pueden tener un efecto más específico sobre las rutas que desee cerrar FOP. Tradicionalmente, las compañías farmacéuticas realizan estos estudios in vitro con proteínas aisladas o células.
Pero Hong señala que los estudios in vitro evalúan sólo una dimensión de la biología. Los compuestos que tienen gran actividad in vitro a menudo fallan más tarde porque tienen poca selectividad, o porque no tienen propiedades químicas que los hacen buenos medicamentos. El pez cebra viven evalúan la selectividad y la conveniencia de farmacos, al mismo tiempo, dice Hong. 'Lo que el enfoque tradicional tarda meses en hacer, el pez cebra lo hace en un día." Hong elogió a sus compañeros de Vanderbilt pora poner en marcha la infraestructura de descubrimiento de fármacos que hace posible este trabajo. "Habiendo medicos químicos y biólogos de pez cebra juntos en el mismo edificio que fomenta nuestra colaboración", dijo.
El trabajo de Hong y sus colegas ha avanzado mucho durante el año pasado e involucra a la sintesis química para desarrollar mejoras de análogos de dorsomorphin, in vivo e in vitro en el análisis para la optimización de compuestos, y en ensayos in vivo de los compuestos en modelos preclínicos se está desarrollando en el laboratorio de FOP de Universidad de Pennsylvania. Este trabajo representa una gran promesa para el desarrollo de compuestos específicos como dorsomorphin que sean selectivos y eficaces en el bloqueo de la mutación de FOP y reducir al mínimo los efectos secundarios en el proceso.
Si bien no una clase de compuestos es probable que sea el "Medicamento final" para FOP, diversos enfoques son necesarios a fin de dar con una enfermedad compleja. Algunos compuestos podrían ser mejor para orientar la prevención a largo plazo, mientras que otros, tales como agonistas RARγ posiblemente podrían ser más eficaces en el cierre del proceso una vez que ha comenzado. Todos pueden ser necesarios para domar en última instancia, suprimir, y la detención del tren fuera de control de la formación de hueso en FOP.
El trabajo sobre los análogos de dorsomorphin y afines reforzada por los descubrimientos de los mecanismos moleculares de los receptores FOP dañados descrito en anteriores informes anuales. Este trabajo es un ejemplo excelente de cómo el pequeño pez cebra se puede utilizar para detectar los compuestos más prometedores para futuras pruebas de farmacos nuevas en los modelos de ratón con brotes reales de FOP.
El uso de varios modelos animales (moscas de la fruta, pollos, peces cebra y ratones) ayudará a optimizar la selección de medicamentos, minimizar los efectos secundarios, y optimizar la dosis, la duración y entrega. Es un gran testimonio de cómo trabajar en varios campos y en los límites de los campos aparentemente no relacionados pueden cruzarse para lograr el objetivo final común de desarrollar tratamientos más efectivos para la FOP.
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