NOTAS DESDE LA BASE DE SALIDA

No todos los descubrimientos o avances en el 2010 fueron una bola desde fuera del terreno de juego. Hubo algunos éxitos notables e imparables home runs, directamente desde la base de casa.

toc toc: ¿Quién está ahí?

El descubrimiento del gen de FOP en 2006 no fue el final de la historia, sino que fue el comienzo de un nuevo capítulo. Hay muchas cuestiones pendientes:

• ¿De qué manera la mutación del gen FOP da lugar a la formación de hueso?
• ¿Qué células reciben el mensaje?
• ¿De qué tejidos surgen las células?
• ¿Por qué hay mas inflamación con la mayoria de los brotes?
• ¿Por qué algunos brotes se producen de forma espontánea?
• ¿Qué desencadena un brote?
• ¿Por qué se interrumpen los brotes?
• ¿Por qué algunos brotes desaparecen espontáneamente sin la formación de hueso?
• ¿Por qué los brotes se producen siguiendo patrones específicos en todo el cuerpo?
• ¿Cómo la ruta de la BMP conduce la progresión de la enfermedad, y qué otras interactuantes rutas están involucrados?
• ¿Por qué algunos brotes responden a los esteroides y otras no?
• ¿Cuáles son las terapias más eficaces para prevenir o abortar los brotes de FOP?

Para algunas de estas preguntas, existen respuestas rudimentarias. Para otras, no hay respuestas definitivas todavía, pero están empezando a surgir. Las respuestas a la mayoría de estas preguntas increíblemente complejas sólo puede venir de modelos animales de la FOP.

No existe un modelo animal ideal para la FOP, pero algunos son mejores que otros para responder a preguntas específicas. Algunos modelos, como la mosca de la fruta, el pez cebra, y el pollo (más sobre esto después) son adecuados para responder a las preguntas fundamentales de los mecanismos de la enfermedad y la investigación de drogas. Otros modelos, como los modelos de ratón de la FOP, son los más adecuados para abordar los problemas complejos de brotes de enfermedades y respuestas al tratamiento.

Pistas de vital importancia para la FOP han venido desde los primeros modelos de ratón de osificación heterotópica usando la implantación de BMP en el músculo esquelético y regulada genéticamente la sobre-expresión BMP en el músculo (los ratones FOPPY). Otras pistas, más recientes han venido de los modelos de ratón que albergan una mutación en el gen ACVR1 / ALK2 (una mutación que es similar pero no idéntica a la que se produce en la FOP). Sin embargo, hasta ahora, no ha habido un modelo de ratón con la mutación exacta que se produce en las personas con FOP. Hemos estado desarrollando un modelo de ratón, llamada knock-in el ratón FOP (un ratón knock-in es aquel al que se le ha sustituido una secuencia génica por otra diferente o modificada. Es una técnica en la cual los científicos pueden estudiar el funcionamiento de la maquinaria regulatoria (un ejemplo sería el promotor) que gobierna la expresión del gen natural siendo remplazado. Esto es logrado observando el nuevo fenotipo del organismo en cuestión), y este año hemos visto un gran progreso hacia ese objetivo. El ratón knock-in FOP es el miembro más reciente y más raro del zoológico de FOP, y ya nos está ayudando a responder a muchas de las cuestiones de importancia crítica que ya se ha señalado anteriormente.

En las personas con FOP, cada célula del cuerpo tiene un copia dañada (y una copia normal) del gen de FOP. A fin de realizar los ratones FOP, hemos creado ratones en los que una de las dos copias del gen ACVR1/ALK2 (el gen que se daña en FOP) se mantuvo normal, mientras que un gen, que fue transformado en exactamente la misma forma en que se encuentra en las personas con FOP, fue eliminado en el genoma del embrión temprano del ratón para reemplazar una copia normal del gen. Los ratones resultantes nacieron con dedos de los pies malformados, y desarrollado osificación heterotópica temprana en la vida - a menudo de forma espontánea y casi siempre después de una lesión - exactamente como en las personas con FOP. ¡Muy notable!

Post Doctoral Fellow Salin Chakkalakal presentó las conclusiones fundamentales del estudio titulado "La mutación ACVR1 R206H recapitula el fenotipo clínico de la FOP en el modelo de ratón knock-in" en la reunión anual de la American Society for Bone y investigación de minerales en Toronto, Canadá, en octubre de 2010.

El estudio fue anunciado como un gran avance en la investigación de FOP. Dr. Chakkalakal concluyó su presentación diciendo que el ratón knock-in de FOP proporciona la primera evidencia directa en vivo que la mutación clásica FOP induce el fenotipo clínico característico de la FOP y es responsable de la fisiopatología de la FOP. El documento completo que describe este modelo de ratón de referencia ha sido presentado para su publicación.

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